1前言
每年世界上就有超过1900万人会出现突发性心脏事件（急性冠脉综合征[acute coronary syndrome，ACS]和/或心脏源性猝死[sudden cardiac death，SCD]），而其中大部分人事先并无任何征兆[1]。致死性急性心肌梗塞和突发冠脉源性死亡多由冠脉粥样硬化斑块破裂引起（约占70%），其中冠脉狭窄的约占20%而非狭窄的占50%[2]。这表明在无临床症状的“健康人群”中存在着一部分亚临床状态的随时有冠状动脉斑块破裂危险的群体。由于斑块破裂可以引发急性心肌梗塞或者心跳骤停，所以如何在斑块破裂之前及早发现冠状动脉粥样硬化易于破裂的斑块（易损斑块）变得非常迫切。
2动脉粥样硬化斑块形成阶段
动脉粥样硬化发生到斑块破裂是一个慢性炎症过程，即从最初的低密度脂蛋白（LDL）在受损血管内膜的沉积、脂肪纹、中期病变、粥瘤形成到斑块倾向于破裂（易损斑块）直至最后的破裂等阶段。血液中LDL沉积在血管内膜；血管内皮针对LDL的局部急性炎症反应释放出单核细胞趋化肽-1和其他炎症因子（巨噬细胞克隆刺激因子[M-CSF]、IL-8和肿瘤坏死因子α[TNFα]等）使单核细胞和T细胞吸附和浸润到动脉内膜内皮下的间隙，LDL被氧化成0xLDL。血管内膜下的单核细胞在各种细胞因子和炎症因子的刺激下分化成熟而成为巨噬细胞，后者吞噬大量的LDL和oxLDL而变成泡沫细胞，泡沫细胞的堆积即形成脂肪纹； 脂肪纹逐渐成熟后就被纤维帽所覆盖，而纤维帽则由血管平滑肌细胞（VSMC）和细胞外基质（ECM）（由弹力蛋白和胶原蛋白）组成；在巨噬细胞和T淋巴细胞的表面大量表达的CD40被激活后释放出诸如IL-8等的化学趋化因子和炎症因子如IL-1和干扰素γ；在这些因子刺激下，VSMC从静止的收缩表型变为活跃的合成表型，表型的转变同时也有助于VSMC迁移到血管内膜下。CD40的激活也能促进ECM的蛋白酶活性使ECM蛋白降解而促进VSMC迁移。随着病程的发展，纤维帽下面的富含脂质的巨噬细胞堆积越来越多，有的发生凋亡或者坏死，从而形成纤维帽包裹着的脂核有坏死的粥瘤。 粥瘤的稳定性是靠覆盖粥瘤表面的细胞外基质（纤维帽）的合成和降解之间的平衡决定的。细胞外基质合成不足和/或者降解活跃都会引起斑块破裂倾向。
3易损斑块的定义
导致冠状动脉梗塞及死亡（ACS） 和心源性猝死（SCD）的斑块被形象地称为罪犯斑块（culprit plaque） [3]。Muller等在1989年提出了“易损斑块（vulnerable plaque）”的概念[4]， 认为在易损斑块的基础上，外部因素如情绪或体力的激烈波动、肾上腺素升高和迷走神经兴奋（乙酰胆碱使正常血管舒张病变血管收缩）的时候斑块会破裂促发血栓形成而引起冠状动脉堵塞，而破裂的斑块多属于非阻塞性的[5]。2003年，Naghavi等[3-6]进一步完善了易损斑块的定义，将具有血栓形成倾向或者可能快速发展为“罪犯斑块”的动脉粥样硬化斑块定义为易损斑块。易损斑块的主要病理组织类型有[3]：（1）以大脂核、薄纤维帽以及巨噬细胞浸润为特征的、有破裂倾向的斑块；（2）伴有亚阻塞血栓形成及早期机化的破裂斑块；（3）富含平滑肌细胞、黏蛋白基质的侵蚀性斑块；（4）伴有亚阻塞血栓形成的侵蚀性斑块；（5）斑块内出血；（6）突入血管腔的钙化结节；（7）伴有严重钙化、陈旧血栓形成及导致血管腔偏心性狭窄的斑块。
被激活的巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞产生一系列的活性分子：炎症细胞因子、蛋白酶、促凝血因子、氧自由基和血管活性分子，这些分子可以调节细胞外基质的重塑、细胞增殖、死亡或凋亡，从而使斑块变得不稳定[7-9]。这类分子包括血管内皮生长因子（VEGF）、 VCAM-1、ICAM-1、MCP-1、组织蛋白酶（cathepsins）、P 选择素、内皮素-1、血小板激活因子、NF-κB， TNF（肿瘤坏死因子）、介素和白细胞诱素-1（LKN-1）。斑块纤维帽内的T淋巴细胞产生的γ干扰素（IFN-γ）可以强烈抑制胶原蛋白的合成从而诱发血管平滑肌细胞的凋亡[9]。细胞外基质的主要调节因子-基质金属蛋白酶1、3、9（MMPs）表达也升高从而导致基质蛋白降解，使斑块变得不稳定[10]。易损斑块中丰富的炎症细胞可以侵蚀斑块的纤维帽和促使血管内皮剥脱从而引起血管内血栓形成。斑块的破裂与否取决于在血液动力学的应激下炎症细胞的活动和斑块中平滑肌细胞修复过程之间的平衡。斑块多从其肩部破裂，即纤维帽和正常血管段的血管内膜交界处。
4易损斑块的识别
4.1高危人群的筛选
在临床实践中发现，至少有一半的人既往从未被诊断有心血管疾病的情况下就出现猝死和心肌梗塞。大部分急性冠脉综合征和心源性猝死都是由于冠脉粥样硬化斑块破裂或者栓塞性血栓形成所致，其他致死原因可能是由于血液系统的凝血/纤溶系统异常或者心肌心电不稳定。对于急性冠脉综合征和猝死来说，不管是自身凝血系统异常还是心肌易损，其大部分的病理基础是存在着冠状动脉易损斑块。所以如何在斑块破裂或者血栓形成冠脉栓塞之前识别出易损斑块对挽救病人的生命具有重大意义。
一些高危因素已经被用来评估心血管疾病的风险，如高龄、高胆固醇血症、糖尿病、高血压、吸烟、既往病史、家族史、高饱和脂肪和高胆固醇饮食、肥胖、缺乏运动等。弗明汉风险评分（Framingham Risk Score）是一个传统的心血管疾病风险平分手段，它根据胆固醇水平和非胆固醇因素（高危因素如如糖尿病和已知的冠心病证据；主要危险因素如大于45岁的男性、吸烟和高血压；其他因素如肥胖、高饱和脂肪、高胆固醇饮食和缺乏运动）来对未来10年的心血管疾病的风险进行评估，而对近期的心血管事件则无法预测。这对于临床医师在诊断、治疗和预防近期内出现猝死和冠脉综合征方面没有多大的实用价值。心电图和冠状动脉造影也存在同样的缺陷。虽然这些检测手段检测到诸如冠脉狭窄等的危险因素，但是还得结合其新的他技术来检测患者是否有近期内出现急性冠脉综合征的风险。另外一方面，对表面健康而又无冠脉狭窄、无心肌缺血甚至没有心血管高危因素的人，如果能检测到冠脉斑块并能评估斑块的结构、性质和炎症程度则可以在一定程度上防范近期内出现的斑块破裂。TIMI风险评分则是一种预测近期内（14-30天）发生心血管事件的方法[11]，这是一种主要是针对发生急性冠脉综合征后的近期心血管事件发生的预测手段，对于没有症状没有病史的人群的筛选显然不适用。
血清生物标记物的测定也可以预测冠脉动脉粥样硬化的存在，如C反应蛋白、IL-6、IL-8、TNF-α、基质金属蛋白酶1、3、9、γ干扰素、纤维蛋白原、可溶性CD40配体、骨桥蛋白（osteopontin， OPN）和脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）等。这些指标分别测定炎症反应、炎症活动、细胞外基质降解，血液凝固状态和斑块钙化等。另外，一些负性的指标如TGF-β1和IL-17A等降低则预示斑块的纤维帽变薄。鉴于易损斑块的定义，斑块不稳定性的标志物似乎为基质金属蛋白酶、骨桥蛋白和IL-17A可能性大，而炎症方面的指标显得次要一些。
通过参照弗明汉风险评分和增加一些高危因素如向心性肥胖和家族史等设计问卷进行评分，达到高危评分的人群可到门诊进一步做血清生物标记物检测，如胆固醇、LDL、甘油三酯、血糖、尿酸、同型半胱氨酸、C反应蛋白，IL-17A、基质金属蛋白酶9、纤维蛋白原等项目。通过问卷和血清生物标志物这两个步骤的检查，可以筛选出可能存在易损斑块的潜在患者，然后，可以进行下一步的斑块的影像检查。
4.2检测易损斑块的影像学检查
对上述两个步骤所筛选出来的“阳性”受检者进行下一步的斑块定性检查。检查内容包括斑块的存在、斑块的大小、斑块的纤维帽的厚薄和脂核结构以及斑块内的细胞活动情况。
4.2.1非侵入性影像
（1）CT冠脉造影， 多排螺旋CT冠脉显影，螺旋CT对冠脉主干和主要分支具有很好的显示效果，可以精确测量冠脉狭窄程度，对斑块的大小和性质都能做准确估计[12]。其对钙化斑块诊断的敏感性和特异性均达到90%以上，但对非钙化斑块的检测敏感性只有53%。其他优点为放射剂量低，无创伤，操作简单，费用相对低廉。近年来面市的宝石能谱CT（Discovery CT750 HD）与传统的64排螺旋CT相比， 其空间分辨率（230微米）和时间分辨率都大幅提升， 能更清晰地观察管腔、管壁， 并能对粥样斑块的成分进行分析； 消除钙化斑块的伪影。
（2）核磁共振成像，高分辨率的核磁共振可以很好显示冠脉斑块的成分，而且配合造影剂可以显示与斑块易损有关的信息，如新生血管和巨噬细胞的聚集等。但是呼吸和心跳会造成伪像。
（3）PET/CT，[18F]FDG PET显像是利用巨噬细胞葡萄糖代谢率高的特点通过显示标记在FDG上的氟-18的放射性而估算斑块里巨噬细胞的多寡（或活跃程度）来判断斑块的活动进程。PET的空间分辨率为3-5mm，所以需要联合多排CT才能得到更好的图像解释度。由于PET空间分辨率低、心肌细胞对FDG有极大的亲和力，PET显像是采集时间长而病人的呼吸和心跳都严重影响成像质量。
4.2.2 侵入性影像
包括血管内超声（IVUS）和光学连贯断层扫描（OCT）都是在冠脉内采集信号，都能很好地显示冠脉斑块的脂核和钙化；但是由于都属侵入性操作，故无法大规模地应用于病人的筛选。
5未来展望
血清标志物是一种经济简单易行的方法，然而，目前没有一个指标能特异性地预测受检人存在有冠脉易损斑块， 更加不能预测近期的心血管事件的发生。在目前所有的对心血管近期发生的预测的血清生物标志物中，C反应蛋白的研究结果数据最为庞大，但是C反应蛋白缺乏特异性。目前迫切需要一个标志物试验作为常规的临床检查手段以帮助医务工作者简单快速地检出患者是否有动脉粥样硬化斑块并能够预测斑块近期破裂的可能性。由于无法把人类身上动脉局部斑块的纵向的动态病理情况和临床观察联系在一起，所以目前尚缺乏纵向的研究。动脉粥样硬化斑块局部（包括斑块本身及其周围组织和细胞）的病理改变一定隐藏着可以预测未来斑块破裂的信息。局部斑块在经历接近破裂的病理过程中局部会释放出一些分子如蛋白质、核酸或者细胞。如果我们能够在这样阶段获取这些“预言”信号，我们就可以预测斑块的破裂或血栓形成。蛋白质组学在这方面应该发挥很重要的作用。通过对这个病理阶段的动脉斑块的蛋白质组学研究，将会发现一些异常蛋白，得知了这些目标蛋白的信息，我们就可以设计各种针对性的检测方法在外周血里寻找这些蛋白。
6 结论
如何识别一个心血管事件的高危病人在临床上非常重要。在目前技术条件下，没有一种有效方法能达到这样的要求。我们所能做的只能是通过根据高危因素筛查病人，然后做针对性的血清生物标志物测定和影像学检查以明确患者有无动脉粥样硬化斑块并对斑块进行形态、结构和病理进程的分析。在未来的研究中需要纵向地观察患者动脉粥样硬化斑块的病理特点，找到能够“预言”未来近期内发生的心血管事件的信号物质—决定性的生物标志物。
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