【摘要】 目的：探讨合并小剂量阿立哌唑与单用奥氮平对精神分裂症患者性激素水平的影响。方法：随机选取本院门诊和住院的精神分裂症患者80例，分为奥氮平+阿立哌唑组（研究组）和奥氮平组（对照组），每组各40例，分别于治疗前和治疗4、8、12周末测定血清性激素（雌二醇、催乳素和睾酮）水平，比较治疗前后各检测值变化。结果：两组治疗4、8、12周末性激素水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：奥氮平合并小剂量阿立哌唑与单用奥氮平疗效相当，但合并阿立哌唑之后能改善性激素的水平。
【关键词】 奥氮平； 阿立哌唑； 催乳素； 雌二醇； 睾酮
Effect of Combination of Aripiprazole with Olanzapine on Sex Hormone of Patients with Schizophrenia/PING Junjiao，DENG Shunshun，WAN Jing，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（12）：135-137
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of combination of Aripiprazole with Olanzapine and Olanzapine on sex hormone of patients with schizophrenia.Method：A total of 80 cases of schizophrenia patients were randomly divided into research group and control group with number table，40 cases in each group.Patients in research group were given Aripiprazole combined with Olanzapine， while patients in control group received Olanzapine.The sex homone （Estradiol，Prolactin and Testosterone） levels were detected and observed pre-treatment，4，8 and 12 weeks post-treatment.Result：The sex homone levels showed significant difference between the two groups（P<0.05）.Conclusion：Treatment of schizophrenia using the combination of aripiprazole with olanzapine and olanzapine had similar effects， but the research group can slow down the sex homone disorder，and increase the complice and life quality of patients.
【Key words】 Olanzapine； Aripirpazole； Prolactin； Estradiol； Testosterone
First-author’s address：The Third People’s Hospital of Zhongshan City，Zhongshan 528451，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.12.039
精神分裂癥在我国具有较高发病率[1]，为一种重大精神疾病，随着精神医学和药物的发展更新，目前临床常用药物为非典型抗精神病药物，虽然在疗效和耐受性方面优于传统抗精神病药，但引起的副反应也备受关注[2-3]。临床常见非典型抗精神病药会引起催乳素升高，雌二醇降低，睾酮增高等副反应，不同药物之间影响作用程度不同。奥氮平和阿立哌唑为常用非典型抗精神病药物，奥氮平疗效比较好，锥体外系副反应较少，但不良反应严重，有研究显示可导致催乳素升高[4]。高催乳素血症在男性患者表现为性欲减退，乳房女性化及阳痿等症状，女性患者可表现为不孕症、溢乳、月经不调、乳房增大、闭经、多毛症和性欲减退等，甚至增加生殖系统肿瘤的发病率[5]。阿立哌唑是一种多巴胺受体部分激动剂药物，有调节性激素水平的作用，并对阳性症状和阴性症状均有良好效果[6-7]。国内外已有文献报道，阿立哌唑对利培酮和氨磺必利引起的性激素紊乱有较好效果，但关于奥氮平与小剂量阿立哌唑的合并尚有争议，因此本研究对奥氮平合并小剂量阿立哌唑与单用奥氮平对性激素的影响进行对照研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取中山市第三人民医院确诊为精神分裂症的患者80例，男44例，女36例，根据随机数字表法分为研究组和对照组，每组各40例。纳入标准：（1）患者应符合《国际疾病分类（第10版）》ICD-10的诊断标准；（2）阳性和阴性症状量表（PANSS）评分>60分；（3）年龄18～60岁；（4）入组前一周内未使用其他抗精神病药物或者一个月内未使用长效抗精神病药物。排除标准：（1）患有严重的神经系统疾病和躯体疾病者；（2）哺乳期和孕期妇女；（3）有肥胖或家族史者；（4）患有代谢综合征者。研究得到中山市第三人民医院伦理委员会批准，所有受试者或其监护人对本研究知情，并签署知情同意书。
1.2 方法 对照组给予奥氮平治疗（英国礼来制药有限公司，国药准字H20030512，规格：5 mg×14片），研究组给予奥氮平合并小剂量阿立哌唑（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20061304，规格：5 mg×10 s）治疗，奥氮平起始剂量为10 mg/L，2周后改为20 mg/L，根据病情需要再做相应调整，阿立哌唑剂量为5 mg/L，早餐后服用。合并用药：在治疗期间根据病情给予苯海索、普萘洛尔或苯二氮卓类药物处理并记录。
1.3 标本采集与测定 入组患者及治疗后4、8、12周末采集早晨空腹静脉血，检测性激素三项（催乳素、雌二醇和睾酮），仪器和试剂选用Backman Access 2全自动化学发光仪及配套试剂。
1.4 疗效评定标准 每例患者在入组时和治疗后4、8、12周末进行PANSS量表评定，PANSS分值采用减分率表示，计算如下：PANSS减分率=（第1次评分-第2次评分）/第1次评分×100%。结果表示为：小于25%为无效，25%～49%为进步，50%～74%为显著进步，大于75%为痊愈，有效=进步+显著进步+痊愈。
1.5 统计学处理 使用SPSS 16.0统计学软件进行处理，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用字2表示，以P<0.05为差异有统计学意义，以P<0.01为差异有显著统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的基线资料比较 研究组年龄18～45岁，平均（27.28±6.65）岁；病程2～15年，平均（8.70±2.13）年；受教育年限5～15年，平均（10.50±3.55）年。对照组年龄18～46岁，平均（26.90±6.16）岁；病程2～14年，平均（9.16±2.56）年；受教育年限6～15年，平均（10.05±3.17）年。两组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组患者的有效率比较 4周末，研究组与对照组的有效率分别为45.0%和25.0%，比较差异有统计学意义（字2=8.13，P=0.000）；8周末，研究组与对照组的有效率分别为72.5%和70.0%，在12周末分别为87.5%和85.0%，比较差异均无统计学意义（字2=2.25，P=0.325；字2=2.68，P=0.286）。
2.3 两组性激素水平比较 研究组12周末性激素指标与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05）；而对照组12周末性激素指标表现为催乳素升高，雌二醇降低，睾酮升高，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组与对照组治疗前相比，性激素三项均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗12周末性激素三项比较，性激素三项均有统计学意义（P<0.05），见表1。
3 讨论
随着精神医学的不断发展，在提高临床疗效的同时，患者的生活质量也备受关注[8]。因此考虑到患者及其家属的生活质量及社会康复，使用有效和安全的药物显得尤为重要。人体催乳素水平受下丘脑-垂体结节多巴胺（DA）神经元调节，而奥氮平为噻吩苯二氮类衍生物，作为一种常用的非典型抗精神病药物，疗效可靠[9]，但其作用机制是对H1受体和D2受体的拮抗作用，患者易出现催乳素水平升高的现象，导致性激素紊乱，影响药物的耐受性和依从性，而性激素紊乱严重影响患者的生活质量。阿立哌唑作为第三代抗精神病药物，具有部分激动5-HT1A和D2受体的作用，可拮抗5-HT2A受体，由于不完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动，不会引起催乳素水平的升高，并可出现催乳素水平的下调的现象，可调节性激素水平[10]。而本研究结果提示单用奥氮平会导致性激素紊乱，而合并了小剂量阿立哌唑可调节性激素至正常水平，这与奥氮平及阿立哌唑的药物作用机制相一致。
国内外有研究表明精神分裂症的发病与性腺轴功能失调有关，但结果不一，多数研究认为精神分裂症与脑内多巴胺活动强度有关[11-12]。垂体促性腺激素可调节雌二醇水平的分泌，而多巴胺对促性腺激素的分泌有抑制作用，所以多巴胺活动强度的异常导致性激素的紊乱，推测为精神分裂症的致病因素之一[13-14]。本研究结果提示，单用奥氮平治疗后与治疗前比较，雌二醇水平明显低于治疗前（P<0.05）；而合并阿立哌唑之后可调节雌二醇到正常水平，提示阿立哌唑可能存在特有的作用机制，本研究结果为进一步深入研究提供数据资料。研究显示催乳素的升高可阻遏卵巢分泌性激素[15]，若女性患者长期处于高催乳素状态，可抑制雌二醇分泌，造成性激素紊乱的现象，这与本研究结果一致。有研究显示雌激素具有抗精神分裂症的作用[16]，因此雌激素分泌不足造成的紊乱状态可能会引起精神分裂症患者复发，因此合并阿立哌唑之后改善雌二醇的水平显得尤为重要。
睾酮也是性激素中的主要激素之一，奥氮平会间接引起睾酮的分泌紊乱[17]，本文研究组在合并阿立哌唑之后睾酮逐渐降低并恢复正常水平，说明阿立哌唑有调节睾酮的作用。如果进一步验证药物对精神分裂症患者睾酮的影响，可在以后研究中加大研究样本量，得出更有说服力的结果。
综上所述，两组总体疗效相当，但研究组对奥氮平造成的性激素紊乱有改善作用。另外本研究还存在不足之处，例如使用阿立哌唑剂量单一（5 mg/L）、
样本量较小，进行不同剂量和大样本的随机对照研究显得尤为必要，随着收集样本量的提高，希望能对不同剂量的阿立哌唑在治疗奥氮平所致性激素紊乱进行研究。
参考文献
[1]蒋鹏.阿立哌唑与奥氮平治疗精神分裂症患者的疗效和对糖脂影响的对比研究[J].重庆医学，2014，43（1）：96-98.
[2] Tsehoner A，Engl J，Laimer M，et al.Metabolic side effects of antipsychotic medication[J].Int J Clin Pract，2007，61（8）：1356-1370.
[3]吴小立，魏钦令，钟智勇，等.阿立哌唑与奥氮平对首发年轻成人精神分裂症患者短期内代谢风险比较[J].中山大学学报，2011，32（5）：653-658.
[4]于文娟，朱丽萍.抗精神病药物引起高催乳素血症的机制[J].精神医学杂志，2011，24（3）：235-237.
[5]謝筠.阿立哌唑治疗氨磺必利致精神分裂症患者高催乳素血症的对照研究[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2013，34（16）：2350-2352.
[6] Montejo A L.Prolactin awareness：an essential consideration for physical health in schizophrenia[J].Eur Neuropsychopharmacol，2008，18（suppl 2）：S108-114.
[7]陈建华，伍远菲，廖雪珍.奥氮平联合阿立哌唑治疗女性首发精神分裂症患者的疗效分析[J].中国医药指南，2012，10（22）：145-146.
[8]辛一帆，李光梅.齐拉西酮与利培酮治疗女性精神分裂症的对照研究[J].西部医学，2013，25（8）：1215-1217.
[9]刘文艳.奥氮平致精神分裂症患者代谢异常指标与血清脂联素的相关性[J].临床心身疾病杂志，2017，23（5）：21-23.
[10]张胜佳，高镇松，马晓强，等.非经典抗精神病药物对精神分裂症患者糖脂代谢及体质量的影响[J].临床心身疾病杂志，2017，23（6）：28-30.
[11]蔡荣，陈伟意.性激素六项在女性精神分裂症患者诊断中的应用[J].现代诊断与治疗杂志，2013，24（11）：2523.
[12]陈海支，钱敏才，沈鑫华，等.生殖激素水平对女性精神分裂症患者利培酮所致月经延迟的影响[J].中华精神科杂志，2011，44（3）：153-154.
[13]胡君，卢玲.阿立哌唑与奥氮平治疗女性精神分裂症患者的对照研究[J].中国医学创新，2013，10（8）：42-44.
[14]黄淑燕.齐拉西酮与奥氮平治疗早期精神分裂症的疗效与安全性[J].中国医学创新，2016，13（10）：1-4.
[15]吴静娜，王莉艳，刘维丹，等.2.5、10、15 mg阿立哌唑治疗氨磺必利和利培酮所致高催乳素血症的疗效[J].中国生化药物杂志，2016，1（36）：114-118.
[16]赵中健，孔德荣，李猛，等.阿立哌唑、齐拉西酮与利培酮对女性精神分裂症患者雌二醇水平的影响[J].精神医学杂志，2015，28（1）：13-15.
[17]刘金霞.抗精神病药物对女性内分泌系统的影响研究[J].中国医药指南，2013，11（12）：130-131.
（收稿日期：2018-01-22） （本文編辑：周亚杰）