开发高效的抗心律失常药物
开发高效的抗心律失常药物
杨宝峰 王惠珍 董德利 焦军东 李宝馨
哈尔滨医科大学等
由哈尔滨医科大学药理研究室扬宝峰教授主持的“抗心律失常药物作用的离子通道靶点研究”，荣获2004年国家科学技术奖自然科学二等奖。
心律失常是一种临床常见病和多发病。患者轻则感到不适，重则易引起心房内血栓脱落和血流动力学改变等合并症，甚至导致死亡。目前的抗心律失常药物分为四大类，但均存在着抗心律失常疗效不佳，改善作用不理想等问题。
杨宝峰教授认为，心律失常是心脏离子通道活动的异常，而离子通道是细胞膜上一类特殊的蛋白质，在心律失常中具有直接的作用。但是，心脏中存在着种类繁多的离子通道，哪些离子通道在心律失常中最为重要呢?药物应作用于哪些离子通道、起什么作用才能抗心律失常呢?扬宝峰教授和课题组的同事们研究分析多种中药和西药抗心律失常的作用机制，研究分析糖尿病、冠心病心律失常的发生机制，提出了抗心律失常药物作用最佳靶点假说，认为理想的抗心律失常药物应对最佳靶点有作用，疗效确切的抗心律失常药物应对心脏多个离子通道靶点有作用。
最佳靶点假说的提出，不仅为抗心律失常药物研究奠定了重要的理论基础，而且对抗心律失常药物的研制开发和药物评价具有直接的指导作用。扬教授在试验中发现匹鲁卡品可以介导心肌细胞产生一种新的钾电流，是由心脏M3受体所介导的全新的钾电流，并首先命名为IKM3。研究证实，在心脏缺血时，病人的心肌细胞发生凋亡、梗死和心律失常，给予M3受体激动剂胆碱后，可明显减少心肌细胞凋亡率，缩小心肌梗死面积，减少心律失常发生率，表明M3受体是一个重要的心肌细胞保护靶点。这些研究被多家国际著名杂志引用，引起国际药理学家的极大兴趣，同时为抗心律失常的药物研究开辟了新的领域。
原位肝脏移植挽救生命
陈规划 何晓顺 朱晓峰 陆敏强
杨 扬 蔡常洁 王国栋 黄洁夫
广州中山大学附属第一医院
由现任广州中山大学附属第三医院院长的陈规划教授等人完成的“原位肝脏移植的系列研究”，荣获2004年国家科技进步奖二等奖。
原位肝脏移植有可能为肝硬化和不能耐受其他治疗的肝癌病人找到根治或延长生命的途径。陈规划教授等人在国家、卫生部和广东省各级科研基金的资助下，近年来开展了大量有意义的研究，在肝移植方面提出了一整套适合我国国情的方法、标准和方案。
他们在研究中系统地评价了各种肝移植手术的适应症，包括60余种肝脏疾病，主要分为四大类：即各种原因造成的肝硬化和急性肝功能衰竭等肝实质性疾病，先天性代谢障碍性疾病，胆汁淤滞性疾病，肝脏肿瘤。对于乙肝病人，过去“大三阳”为肝移植禁忌症，现在可以在术前术后将乙肝病毒控制在低病毒负载量，使“大三阳”病人也可以做肝移植，术后复发率由过去的70%下降到10%以下。小肝癌合并肝硬化的病人接受肝移植后，比其他治疗手段的存活率高。
他们在国内外率先建立一系列新的肝移植技术，将无肝期缩短为20～40分钟；他们首次提出供肝胆道热缺血的安全时限，使手术出血量大幅度下降，有1/3的病人在术中不用输血。
他们评价了肝移植的最佳时机，同时在国内率先开展了肝移植术前危险因素分析、个体化免疫抑制方案等；对术后并发症的预防、诊断、治疗也进行了系统研究和总结，制定了肝移植术后管理常规，在国内广泛推广使用。
目前，中山大学附属第三医院整合了肝病内科、外科、肝移植专科、肝病中医科、重症医学五大学科成为国内外惟一具有内外科结合、中西医结合特色的肝病诊疗、科研实体。2004年共完成259例肝移植，几乎每个工作日都有手术。
破解癌细胞化疗耐药之谜
章扬培 吴祖泽 任会明 孙 燕 左焕琮 孙耕耘
贾延军 李满文 高建华 武 未
中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所
中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所
中国医学科学院肿瘤医院 中日友好医院等
由中国人民解放军军事医学科学院章扬培教授等人共同完成的“O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶与肿瘤预见性化疗新策略的研究”，荣获2004年国家科技进步奖二等奖。
在肿瘤患者化疗时，有的患者药到病除，肿瘤消失；有的患者却疗效极差，肿瘤“丝毫不动”。造成肿瘤耐药的原因中，O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(简称MGMT)是关键所在。我国比较常用的是烷化剂类化疗药物，但据国内外学者报道，细胞内的MGMT可以修复烷化剂化疗药对癌细胞的损伤，导致肿瘤耐药。如果能够建立检测细胞中MGMT的方法，就可以依据MGMT酶活性或酶蛋白水平的高低，合理使用烷化剂类药物。
自1987年至今，章扬培教授等先后进行了20株中国人肿瘤细胞中MGMT酶活性与对烷化剂亚硝脲耐药性的研究，证明肿瘤细胞中的MGMT水平决定了细胞对烷化剂亚硝脲类药物的耐药性。结果证明，MGMT低的细胞对烷化剂亚硝脲类药物敏感，同时发现O6-苄基鸟嘌呤可以降低细胞内的MGMT活性，克服癌细胞对烷化剂亚硝脲的耐药性。在此基础上，他们提出了肿瘤预见性化疗的新策略：即对MGMT低的肿瘤直接用烷化剂化疗，对MGMT高的肿瘤先用链脲菌素降低MGMT酶活性，再用烷化剂化疗。
在中国科学院吴祖泽院士和中国工程院孙燕院士的共同协助下，他们制备成功MGMT免疫组化诊断试剂盒，于2003年获新生物制品一类新药证书；研制成功化疗药物嘧啶亚硝脲尼莫斯汀，在中日友好医院临床应用获得良好效果。
导管消融技术根治心房颤动
黄从新 马长生 杨延宗 张 澍 江 洪 马 坚
刘兴鹏 刘少稳 唐其栓 高连君
武汉大学人民医院
首都医科大学北京安贞医院
大连医科大学第一医院
中国医学科学院阜外心血管病医院
由武汉大学人民医院、北京安贞医院等联合开展的“心房颤动的基础与临床研究”，荣获2004年国家科技进步奖二等奖。
长期以来，药物是治疗房颤最常用的治疗办法，但疗效欠佳。导管消融是近年来发展起来的新技术，其优点是创伤小，效果好，适用于绝大多数房颤患者。我国的房颤导管消融治疗开始于1988年，北京安贞医院马长生教授是国内最早开展这一技术的专家之一。据他介绍，目前我国用导管消融技术治疗病人已达2000余例，2005年预计达2500例。该技术适用于房颤频繁发作的病人，80%以上的患者可以一次治愈，一次费用约5～8万元，而且随着技术进步还有降价的可能。马长生教授说，在未来3～5年内，导管消融将成为我国治疗房颤/室速的首选技术，房颤将成为可以根治的疾病。
乳腺癌的早期诊断
邵志敏 沈镇宙 吴 炅 陆劲松 沈坤炜 韩企夏
狄根红 柳光宇 张家新
上海复旦大学附属肿瘤医院
由邵志敏、沈镇宙等人共同完成的“乳腺癌的临床和基础研究”，荣获2004年国家科技进步奖二等奖。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近年来，随着人们生活水平的提高，乳腺癌发病率呈明显上升趋势，如上海市1992年发病率为17.7/10万，2000年便上升到37/10万，居女性恶性肿瘤首位。
上海复旦大学附属肿瘤医院对乳腺癌的发病原因、早期诊断和治疗等进行了系列研究，初步建立了一套比较完整的乳腺癌筛选方法。在上个世纪80年代前，发现的乳腺癌一期病例仅为8%，二、三期患者各占40%。90年代后，发现的乳腺癌一期病例上升到18%～20%，二期病例达50%，三期病例下降到20%。同时，由于使用钼靶X线摄片对门诊病人及乳腺癌高危人群进行检查，使原位癌的检出率逐年提高，2004年原位癌占住院手术病例的13%。早期诊断为及时治疗提供了可靠保障。临床证明，一、二期乳腺癌治疗后5年生存率分别为94%和83%，10年生存率分别为87%和67%。
中西医结合早期治疗手部大范围
多元组织毁损
丛海波 谭远超 隋海明 李金晟 王祝民 杨庆民
王晨霖 翟建国 乔永平 程玉静
山东省文登整骨医院 山东文登骨伤研究所
由山东省文登整骨医院丛海波主任医师主持的“中西医结合早期治疗手部大范围多元组织毁损的研究”，荣获2004年国家科技进步奖二等奖。
手的外伤性、大范围、多元组织毁损患者大多来自生产第一线的工人和农民，其手部组织损伤及污染都很严重。丛海波等人研究并首先采用中医外敷法湿敷开放污染的创面，行血管吻术后首先采用中药抗凝治疗。他们还首先进行组合组织移植，重建手部大、小鱼际肌功能，并采用V型静脉及移植组织供血血管分支搭桥，解决组织移植区无可供吻合血管的难题。
自1995年到2003年，丛海波等使用上述方法共治疗患者256例，游离516个组织单位参与移植，除1例皮瓣部分干性坏死外，其余的组合组织全部成活，手部功能得到最大限度恢复。其中一例双手十指全部离断的患者，十指再植后移植的组合组织全部成活，手部功能得到最佳恢复。2004年他们又成功治疗了56名患者。
脊柱手术新术式
杨惠林 郑祖根 邱 勇 唐天驷 王道新 洪天禄
许 立 王东来 钱忠来 陈耀然
苏州大学附属第一医院 苏州大学附属第二医院
南京医科大学附属第一医院 南京大学附属鼓楼医院
由杨惠林等人共同完成的“脊柱后路椎弓根内固定的基础与临床研究”，荣获2004年国家科技进步奖二等奖。
传统的脊柱骨折、肿瘤、畸形等手术，均采用椎钩固定法。但此方法存在着断棒、脱钩等缺陷，大大限制了病人的康复效果。以杨惠林、郑祖根、邱勇为主的研究人员自1985年开始，逐步摸清腰椎、胸椎和颈椎的解剖结构，从基础和临床两方面进行了改进内固定方法和植入物质量的研究。他们发现，在布满神经和血管的脊柱两侧分布的“十四个点”，并根据大量的科研数据将其坐标固定下来。沿着这十四个点进行固定，就可以在不损伤神经和血管的情况下，进行脊柱内固定手术。新的手术方式与传统的椎钩固定法相比，稳固性、安全性、康复效果明显提高。同时，他们研制的内固定产品，费用只有国外同类产品的20%～30%，大大减轻了病人负担。
捆绑式胰肠吻合术
彭淑牖 蔡秀军 牟一平 吴育连 彭承宏 刘颖斌
曹利平 李江涛 王建伟 许 斌
浙江大学
由浙江大学附属第二医院彭淑牖教授领衔完成的“捆绑式胰肠吻合术的临床及实验研究”，荣获2004年国家科技进步奖二等奖。
胰和十二指肠切除术是治疗胰头癌、壶腹部癌和十二指肠胰头癌最为重要的措施。而术后发生胰肠吻合口瘘，是最严重的并发症和主要致死原因。近年来研究，术后胰肠吻合口瘘的发生率为5%～25%，致死率为20%～50%。彭淑牖教授于1996年设计的捆绑式胰肠吻合术，经过8年2000余例和全国1500余例的临床应用，胰肠吻合口瘘的发生率降低至0.26%。
捆绑式胰肠吻合术是一种简易安全的方法。医生将空肠断端犹如卷袖子一样外翻3厘米，再破坏卷起的“衣袖”部分的黏膜，然后将胰端套入“衣袖”，并与“衣袖”的内层——胰包膜细心缝合，再将“衣袖”原样翻回，并将“衣袖”即空肠和胰端捆绑。几道防线将胰液阻个水泄不通，再不会发生胰液外渗现象。
为生物技术药物打造“中国标准”
王军志 饶春明 张 翊 丁锡申 刘长暖 高 凯
韩春梅 李永红 林建伟 刘 兰
中国药品生物制品检定所 兰州生物制品研究所
本元正阳基因技术股份有限公司 上海实业医大生物
由中国药品生物制品检定所副所长王军志研究员率领研究群体完成的“我国生物技术药物的质控标准、标准品的研究和制订”，荣获2004年国家科技进步奖二等奖。
自1982年世界上第一个基因工程产品“重组人胰岛素”投放市场以来，生物技术药物仅有20余年的历史，却有着突飞猛进的发展。重组人干扰素、重组葡激酶、重组乙肝疫苗……这些源于生命科学研究的前沿成果，而且大多是针对人类重大疾病的生物技术药物，越来越多地进入医疗治疗和预防领域。但是，怎样才能控制这类药物的质量，保障人们的用药安全呢?这就需要为之建立科学规范的“中国标准”。
在长达10多年的时间里，王军志等科研人员对重组药物和以病毒为载体的基因治疗药物等生物技术产品的理化特性、生物活学性等进行了一系列的研究，取得了丰硕的成果：(1)建立了重组药物和以病毒为载体的基因治疗药物的技术平台，建立了重组a1b干扰素、重组人肿瘤坏死因子突变体等44个国家一类新药质量标准；(2)针对不同产品的特点解决了标准品稳定性问题，研制成功33种国家标准品，其中有13种为我国首先建立；(3)建立了细胞内皮迁移法等48种生物学活性测定方法和13项理化检测方法；(4)编写了我国第一部全面论著生物技术药物质量标准研究专著。他们的研究成果有力促进了我国生物技术药物的研发和产业化进程。
钍尘防治有妙法
陈兴安 肖慧娟 程永娥 董智华 杨英杰 龙升长
冯国栋 包向春 邓云晖 冯志良
中国疾病预防控制中心辐射防护与核安全医学所
包钢白云鄂博铁矿职工医院
由中国疾病预防控制中心辐射防护与核安全医学所陈兴安研究员领导的课题组历经近30年的研究，完成“稀土铁共生矿矿工吸入钍尘对矿工健康影响与防治措施系列研究”，荣获2004年国家科技进步二等奖。
白云鄂博的矿石中含有致癌源二氧化钍和二氧化硅。其中钍是一种天然放射性元素，通过中子轰击可以得到核燃料。陈兴安等人研制出适用于我国矿山的移动式高压静电呼出气中钍射气子体测量系统，并应用上述测量装置先后对638名矿工进行了1158次呼出气中钍射气活度测定，在国际上首先发现肺内钍尘沉积量达到756毫克时，就可引起0+期尘肺。通过对接尘矿工血象和肝功8项指标的连续动态观察，发现肺内钍沉积量不超过11.11 Bq，上述8项指标就不会改变；肺内44%的钍以113天的半排期排出，提示当矿工肺内钍达到4.44 Bq时，应调离接尘岗位。他们还在国内外首次发现长期吸入较高浓度的含钍稀土矿尘和较高浓度的钍射气短寿子实体会诱发肺癌。同时建立了一套切实可行的降尘防尘、免受钍害的防治措施。
陈兴安等人的研究引起了联合国原子辐射效应科学委员会、世界卫生组织、国际原子能机物和美国、德国、法国、巴西等多个国家的重视。