摘要：脂联素(Adiponectin APN) 是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，是一种胰岛素增敏激素，能改善胰岛素抵抗和动脉硬化症；对人体的研究发现，脂联素水平能预示II型糖尿病和冠心病的发展，并在临床试验表现出抗糖尿病、抗动脉粥样和炎症的潜力。脂联素的研究越来越受到重视，现就其在心血管病中的保护作用研究做一综述。
关键词：脂联素；动脉粥样硬化；胰岛素抵抗；脂代谢；细胞凋亡
Adiponectin and Cardiovascular Diseases
WANG Xiao-fei,WANG Hong,ZHANG Lei
(Department of Cardiology,Affiliated Hospital of Chengde Medical College,Chengde 067000,Hebei,China)
Abstract：Adiponectin(APN) is an endogenous bioactive peptides or proteins,which is secreted by adipose cells.Adiponectin is an insulin-sensitizing hormone,which can improve Insulin resistance and arterial sclerosis.It can be found on human research that adiponectin levels could predict development of type II diabetes and coronary heart disease and it showed antidiabetic, atherosclerosis and inflammatory potential in the clinical trial. Adiponectin has attracted more and more attention,this article reviews the current knowledge about the protective effect of.adiponectin in cardiovascular disease.
Key words：Adiponectin; Atherosclerosis;Insulin resistance;Lipid metabolism;Apoptosis1 脂联素概述
脂联素是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一,大量存在于血液循环中。人体内的脂联素由244个氨基酸组成,分子量为30KD，由氨基末端的分泌信号序列( aa 1-18) ,一段特异序列(aa19-41),一组由22个氨基酸组成的胶原重复序列(aa 42-107),一段球状序列(aa108-244)组成。其中球状区是脂联素生物活性的关键部位,和TNF-α的结构相似。主要以三聚体（90ku）、六聚体（180ku）、和高分子质量脂联素(＞400ku)三种形式存在。正常人血浆脂联素浓度为3~30 ㎎/L，占血浆蛋白的0.01%。男性脂联素约为女性的50%。血浆脂联素既不受进餐的影响，也不受昼夜节律的影响[1]。
2 脂联素与心血管病
脂联素不仅是联系代谢综合征、肥胖与心血管病的枢纽，而且也在脂肪细胞血管调节轴上起关键性作用。脂联素与心血管病的发生发展紧密相关。
2.1 脂联素与动脉粥样硬化动脉粥样硬化是炎症过程，脂联素在多方面均有抗炎抗动脉硬化的作用。脂联素可抑制巨噬细胞A类清道夫受体的表达，抑制巨噬细胞与氧化型低密度脂蛋白的结合与摄取，从而抑制巨噬细胞转化成泡沫细胞。脂联素可以通过激活cAMP-PKA信号通路调节肿瘤坏死因子-α介导的核因子-κB（NF-κB）信号来改变内皮细胞的炎性反应，诱导粒单核细胞凋亡，从而阻止单核细胞在内皮细胞下粘附[2]。还可以剂量依赖地抑制血管粘附分子1、E-选择素、细胞间粘附分子1等在内皮细胞的表达[3]。此外有试验证实淋巴毒素B受体是脂联素受体1的结合蛋白，它可通过核因子-κB通路导致炎症反应，脂联素可通过脂联素受体1抑制这一通路[4]。最新研究表明，脂联素可诱导IL-6生成。IL-6可促进B细胞产生免疫球蛋白，促进巨核细胞和T细胞分化，进而促进炎症急性期反应蛋白的产生。球状脂联素可通过激活脂联素受体1促进心肌的成纤维细胞产生IL-6[5]。
脂联素抗动脉粥样硬化的另一机制是降低细胞氧化应激。研究表明，冠心病患者低密度脂蛋白与脂联素浓度负相关，且体外研究发现，脂联素的球状区可以抑制高低密度脂蛋白所致的内皮细胞产生活性氧。这两项研究都表明脂联素可降低氧化应激状态[6]。
2.2 脂联素与胰岛素抵抗胰岛素抵抗（Insulin Resistance,IR)是正常量的胰岛素起不到正常的降低血糖的作用，体内组织对于胰岛素的作用不敏感。它不仅是糖尿病的危险因素，还是心血管疾病的危险因素。脂联素可以通过降低餐后血清脂肪酸的浓度来增强肝细胞对胰岛素的敏感性进而抑制葡萄糖的输出，而且还可以通过抑制糖异生酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶来降低血糖来改善胰岛素抵抗[7]。脂联素可以通过激活骨骼肌细胞内5-AMP蛋白激酶来降低骨骼肌甘油三酯，进而增强骨骼肌细胞胰岛素信号传递功能来改善骨骼肌胰岛素抵抗。另外有关研究表明，脂联素与肿瘤坏死因子-α呈负相关，它可以通过激活cAMP-PKA信号通路抑制肿瘤坏死因子-α介导的核因子-κB信号的磷酸化和降解，从而抑制核因子-κB信号的活化，使内皮各种粘附分子表达下降，从而改善胰岛素抵抗[8]。
2.3 胰岛素与脂代谢脂代谢异常是动脉粥样硬化发生、进展的重要原因之一，有关研究表明，脂联素与血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、载脂蛋白E(apoE)及动脉硬化指数等均呈负相关，与高密度脂蛋白水平呈正相关。脂联素可通过抑制TNF-α的促脂解作用，减少循环中游离脂肪酸的含量；而且脂联素可增加脂肪酸进入肝脏和骨骼肌细胞中氧化，降低其中的甘油三酯的水平，改善脂代谢，保护血管内皮[9]。另外，脂联素可通过激活PPAR-γ上调肝脏载脂蛋白A-Ⅰ、A-Ⅱ的表达，其又可使肝脏分泌高密度脂蛋白，从而增加血清高密度脂蛋白胆固醇含量[10]。
2.4 胰岛素与细胞凋亡 细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的有序的死亡。Bax/Bcl-2通过形成异源二聚体来调控细胞凋亡。二者比例越低越趋于存活，比例越高越趋于凋亡。吴强、杨永暇等[11]试验研究发现，血管紧张素不仅诱导心肌细胞表面积增加和心肌细胞凋亡，还使细胞Bax上调，Bcl-2水平降低。证实了血管紧张素可使心肌细胞Bax/Bcl-2比例升高，给予脂联素后该比例下降。该试验说明脂联素是通过改变Bax/Bcl-2表达比例进而调控细胞凋亡的。本研究还发现脂联素还可通过降低血管紧张素和活性氧的水平，从而抑制细胞凋亡。Holland等[12]通过诱导心肌细胞和胰岛β细胞凋亡改变脂联素基因的表达，研究发现脂联素表达抑制可通过神经鞘脂介导细胞凋亡，而表达过度可通过减少半胱天冬氨酸蛋白酶8介导细胞凋亡。脂联素通过神经酰胺的两个受体激活神经酰胺酶，使神经酰胺分解来降低其水平，并形成抗凋亡代谢产物-鞘氨醇-1-磷酸，从而减少心肌细胞凋亡。脂联素还可以通过非AMP依赖性激酶（AMPK）途径激活神经酰胺酶，从而减少心肌细胞凋亡。
2.5 胰岛素与心室重构研究表明在病理状态下血清脂联素的高低与心室重构密切相关，主要表现在左室肥厚或扩张上。2007年Shibata等进行了动物试验研究，通过结扎前降支造模，敲除了脂联素基因的大鼠与野生型大鼠相比，发现两组大鼠心肌梗死面积无明显差别，但是去除脂联素基因的大鼠4w后出现心肌细胞肥大加剧，心肌细胞凋亡数量增加，新生毛细血管密度减低，心肌纤维化程度加重，左室扩张及左心功能恶化，而注射了腺病毒介导的脂联素的心梗大鼠上述现象明显好转，左心扩张及左心功能明显改善。表明脂联素可明显改善心室重构及心脏功能，脂联素还可预测患者的预后。研究结果表明：低血清脂联素患者更易发生左室肥厚。
综上所述，脂联素是一种新型的脂肪细胞分泌因子，具有抗动脉粥样硬化、抗高血糖、抑制心室重构等作用，其生物学作用多种多样，对心血管疾病的发生发展有很大影响，具有很大的发展潜力。低脂联素是心血管疾病新的危险因素，可以预测疾病的严重程度，为临床工作早期治疗提供了新的指标。进一步研究脂联素的作用机制，开发用药并研究如何提高脂联素的水平，将有良好的发展前景。
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编辑/王海静