“心脑血管医生不要指望降糖药能改善心脑血管病变，只要能达到降糖的效果就可以了，只要不影响心脑大血管病变就不错了。这给大家提示：现在和未来所用的降糖药到底对心血管有没有好处？”在日前召开的2015年天坛脑血管病论坛上，中华医学会内分泌学分会候任主任委员、中国人民解放军总医院内分泌科主任母义明开宗明义地表示。
母义明教授首先介绍了心脑血管方面的一些研究现状。越来越多的流行病学和循证医学证据都证明，在糖尿病和糖尿病前期，大血管病变已经存在，且是导致心脑血管大血管病变的因素，而糖尿病导致的脑血管病变比心血管病变要多。
援引中国医学科学院阜外心血管病医院内分泌与心血管病诊治中心主任李光伟教授等发表在2015年4月《糖尿病医疗》（Diabetes Care）上的研究结果，母义明教授提示说，“大庆IGT和糖尿病研究”显示，糖尿病大大增加中国成人死亡风险，且大约一半的CVD死亡由卒中所致。“大庆IGT和糖尿病研究”项目研究比较了690名新诊断糖尿病患者和519名糖耐量正常人群的死亡率和死亡原因，发现新诊断糖尿病患者的全因死亡率是糖耐量正常者的3倍。
1986年，我国糖尿病的患病率还不足1%，大庆的糖尿病患病率攀升至1.18%。因为石油的勘探和开发，大庆人比国内其他地方生活更富裕，当时全国很多地方一家人每天吃一个苹果都很不容易的时候，大庆人就有一筐筐苹果往家里拿。在大庆开展的生活方式的转变对糖尿病前期的患者是不是转变为糖尿病的调查发现，青年2型糖尿病患者的血糖水平如果没有得到很好的控制，那么在10年、20年之后，是血糖控制好的糖尿病患者群的几倍。
始于1986年的大庆糖尿病预防研究（下简称“大庆研究”）虽然样本量不大，只随机选择了两三百例患者入组，进行中等强度生活方式干预来预防糖尿病的长期随访研究。然而不可否认的是，大庆研究作为全世界最早的一项以生活方式干预对糖尿病影响的随机分组研究，与芬兰糖尿病预防研究（DPS） 和美国糖尿病预防计划（DPP）共同被誉为全球范围内2型糖尿病一级预防的里程碑式研究。富有远见的大庆研究，使中国在30年来的全球糖尿病预防研究领域处于领跑地位。
对于降糖药降低血糖水平究竟能否预防大血管和微血管病变，内分泌科医生主要参考两个最著名的研究：一是上个世纪80年代至今的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果，UKPDS是全球首个新诊断2型糖尿病患者并随机分组的大型研究，探讨控制血糖的必要性，以及首选药物是磺脲类还是胰岛素；另一个是美国针对1型糖尿病的一项研究。
这两项研究都提示，如果能把血糖控制好，患者心血管都能获益。刚患有糖尿病的5至6年最为关键，如果这一时期没有把血糖控制好，之后再控制意义不大。如果已经出现心/脑血管病变，再控制好血糖也没有太大的意义。因此，普遍观点是控制血糖的目标要个体化，心脑大血管病变出现脑梗和心梗，血糖控制要放松一些，不能太严格，因为无法获得相应的保护，还会导致相反的结果。血糖降得越低，低血糖风险越大，患者死亡率越高。
“我们一直在关注，到底哪种降糖药物对心脑大血管病变相对更好一些，或是导致疾病的风险更小。”母义明教授总结说，到目前为止的研究结果显示，相比于其他药物，二甲双胍在预防大血管病变是最好的，全世界著名糖尿病相关指南都把二甲双胍作为唯一推荐的一线治疗药物。丹麦等欧洲国家的用药统计结果显示：二甲双胍对心血管病的危险因素的改善都有好处，使用二甲双胍各种并发症最少，胰岛素导致的其他疾病发病率相对较高的，并没有给患者带来很大的益处。胰岛素本身就是生长因子，导致其他疾病发生的可能性增加（尤其是肿瘤），还容易出现胰岛素抵抗；而胰岛素抵抗和心脑大血管病变具有相关性。胰岛素还是体重增加最快的激素，并引起低血糖，而严重的低血糖对心血管高危人群中会导致十分可怕的结果。各项研究都在比较不同的降糖药针对心脑大血管病变到底有什么影响。胰岛素增敏剂和胰岛素没有什么区别，前者会导致细胞膜上胰岛素受体增加对胰岛素的敏感性，导致和胰岛素类似的结果，没有谁好谁坏。
前几年，神经科和心血管医生发表论文表示，已有研究证明，血糖控制越严格，死亡率越高。后来终于发现，这个结论还是因人而异的，不同地域的研究结果不一致。
始于1999年10月的美国ACCORD研究中期分析显示，强化（血糖控制）治疗组（目标 HbA1c<6.0%） 不仅不能降低死亡率，全因死亡病例还要多于标准治疗组目标（HbA1c 7.0～7.9%），原因是其中大多数患者都有10年糖尿病病史，且已有心血管风险，有的还发生过脑梗、心梗等心血管事件，这部分患者不适用强化血糖控制；另外，ICU患者也不适用。现在最新的指南和治疗流程都把心血管高危人群和ICU患者单撇出来，不能进行强化治疗，糖化血红蛋白（HbA1c）维持在8%左右最为合适，不能降到7%以下，血糖水平也不能降得太低。其他一些治疗如强化生活方式干预，少吃肉，多运动，降低体重，戒烟等，听起来简单，实施却十分困难，需要坚持多年才能起效。在内分泌领域中，新诊断糖尿病依从性较好，但坚持一年的人不到10%，虽然生活方式干预在一定情况下控制血糖是管用的，90%的坚持不下来，不能使所有人获得益处。
老百姓对健康理念的认识存在误区，他们不想使用药物控制，只想通过饮食控制改变疾病的发展状况，三五年过去了，并发症出现了，再去控制血糖已经晚了，这就丧失了最好的治疗机会。业内的很多研究也得出了互相矛盾的结果，有的时候生活方式干预效果很好，但是能严格控制饮食从而控制血糖的人则是很少的。
2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗是否能改善2型糖尿病的血糖过高的状况？比如噻唑烷二酮类药物罗格列酮就是通过增加胰岛素敏感性来控制血糖的。
2006年，葛兰素史克公司向FDA提供的一项有关罗格列酮临床试验的荟萃分析和2007年美国心血管内科Nissen博士等发表的荟萃分析提示，罗格列酮导致心梗的风险高于对照组。2009年，评价罗格列酮联合其他降糖药治疗糖尿病的心血管结局（以心血管事件为终点）RECORD多中心随机试验结果显示，降糖治疗中加用罗格列酮会增加心衰和某些部位骨折的风险（主见于女性），但心血管死亡、心梗和卒中的风险无明显升高。2010年Nissen博士更新后的荟萃分析和FDA官员Graham的观察性研究结果均显示，罗格列酮导致心血管不良事件增加（包括心梗、卒中、心衰、死亡等），尤其是心衰和骨折。现在国外对罗格列酮又有了新的评价，过去对罗格列酮的期望值太高，现在客观地去看待罗格列酮，认为研究结果也能接受。当时与罗格列酮竞争激烈的吡格列酮的安全性也受到了质疑，没有获得心血管事件的改善，这两种药有共同的特点——都会增加心衰。
如今新上市的糖尿病新药都要求不能有心脑血管方面的副作用，降糖药的目标还是降糖，不加重心血管方面疾病就可以了，通过降低血糖获得心血管方面的受益。心血管获得好处的研究，越来越多的临床证据都在做这些事儿。
2009年发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的文献中，BARI 2D研究针对不同降糖策略下的患者生存率、心血管事件风险的比较：增加胰岛素敏感性vs.补充胰岛素。主要CV结局包括：死亡、心梗、卒中。BARI 2D研究探讨了伴有轻度或稳定性冠心病的2型糖尿病患者，应用胰岛素增敏剂或胰岛素治疗可否延缓或阻止冠状动脉粥样硬化病变的发展。
在2013年6月的美国食品药品管理局（FDA）顾问委员会审议意见中，一项总结分析起到了关键作用；顾问小组最终投票建议放松或完全解除对罗格列酮的使用限制。
2009年6月在线发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的美国BARI-2D（2型糖尿病患者冠脉搭桥血运重建研究）研究结果显示，即使是高危糖尿病的人群，对稳定性心脏病患者再血管化并不优于积极的药物治疗。
2014年发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的UKPDS研究结果提示，降糖治疗可以降低糖尿病患者并发症的发生风险。
ACCORD研究结果显示，强化降糖对既往方式经过心血管事件或存在多项心血管危险因素的2型糖尿病患者主要心血管终点事件无显著影响，强化降糖组患者全因死亡率明显升高。此外，强化组非致死性卒中发生率为1.3%，标准治疗组为1.2%，差异无统计学意义。
在强化生活方式干预方面，糖尿病患者健康行动（Look AHEAD）研究显示：主要终点事件未减少。主要终点事件包括心血管复合死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和心绞痛入院。平均随访13.5年结果显示：强化组卒中发生率为0.36%，对照组为0.34%，差异无统计学意义。
TZD（噻唑烷二酮）类降糖药物可能具有潜在心血管风险引发人们对降糖药物安全性的思考，以口服降糖药罗格列酮和吡格列酮为例。发表在2006年《柳叶刀》（Lancet）杂志上的DREAM研究，CV事件上升37%（P=0.08）；分别发表在2007年和2008年《 新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的RECORD研究和ACCORD研究均提示：罗格列酮与心血管不良事件有关。前者显示罗格列酮导致心力衰竭上升115%（P=0.003，有显著统计学差异）；后者显示罗格列酮使CV（心血管）不良事件上升35%（P=0.02，有统计学差异）。发表在2005年《柳叶刀》（Lancet）杂志上的DREAM研究，吡格列酮的PROactive研究结果显示，任一CV事件下降10%（P=0.095，无统计学差异）。
2008年，美国食品与药品管理局（FDA）修订新型降糖药物的批准程序，提出降糖新药与CV风险评估的指导原则，旨在进一步加强对降糖药物CV安全性的监测。降糖新药必须开展上市后监测，以证明其CV估计风险比的双侧95%可信区间（CI）上限<1.3。
美国健康和人类服务部（HHS）、FDA药品审评与研究中心（CDER）要求，在整个临床2期和3期试验阶段，新的临床研究试验发起者应该建立一个独立的心血管终点监测委员会，以展开前瞻性双盲心血管事件评判。CV事件应该包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中，同时可纳入ACS入院、紧急血运重建等其他终点。
不同降糖药物的CV结局研究，最佳循证证据回顾了磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类（TZDs）、二甲双胍、阿卡波糖，以及GLP-1受体激动剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、SGLT-2抑制剂等药物。
Diabetes Obes Metab杂志2013年4月刊登的Meta分析：磺脲类药物显著增加全因死亡风险。115项研究荟萃分析：磺脲类药物显著增加患者全因死亡风险22%。入选在2型糖尿病中进行的、观察时间6个月以上、磺脲类与非磺脲类药物对照研究。共计纳入115项研究，其中62项报告MACE事件信息，30项研究报告至少一次事件。检索并组合主要CV事件和死亡率以计算Mantel-Haenzel比值比（MH-OR）。
Am J Cardiovasc Drugs杂志2011年的Meta分析：TZD类药物显著增加心力衰竭风险。
N Engl J Med杂志2010年的一篇文献显示，目前为止全球最大规模、里程碑式的糖尿病预防研究（9306例患者，历时7.8年）——Navigator（那格列奈和缬沙坦治疗糖耐量受损人群的预后研究）结果显示，对于糖耐量减低（IGT）人群，那格列奈未降低主要终点事件的发生率。主要终点包括心血管复合死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和心衰入院中位随访6.5年结果显示，那格列奈组患者卒中发生率为2.9%，对照组为3.0%，差异无统计学意义。
GLP-1受体激动剂的CV结局研究主要有4项，其中ELIXA研究样本量为6068，结果已在第75届美国糖尿病学会科学年会（ADA）公布，针对利西拉来用于2型糖尿病合并急性冠脉综合征患者的评估试验中，利西拉来未减少ACS患者心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛（胸痛）或心衰的风险。
EXSCEL研究针对长效缓释艾塞那肽注射液，样本量为12 000，起始于2010年6月；LEADER研究针对利拉鲁肽，样本量为8723，起始于2010年8月；SUSTAIN6研究针对索玛鲁肽，样本量为3260，起始于2012年10月。
DPP4抑制剂的CV结局研究，已公布结果的有3项：SAVOR-TIMI-53研究，干预方式为Saxagliptin vs.Placebo，样本量16 492；EXAMINE研究，干预方式为Alogliptin vs.Placebo，样本量为5380；TECOS研究，干预方式为Sitagliptin vs.Placebo，样本量为14 724；另有有两项将于2018年公布研究结果，一是CAROLINA研究，干预方式是Linagliptin vs.Glimepiride，样本量6000；二是CARMELINA研究，干预方式是Linagliptin vs.Placebo，样本量为8300；2017年公布结果的有Omarigliptin 研究，每周一次DPP4 vs.Placebo，样本量为4000。
SAVOR-TIMI 53研究等针对新型降糖药物，展开了上市后心血管转归随机、双盲、安慰剂对照研究，并成为最早一批公布的研究结果。SAVOR-TIMI 53研究共入组欧洲、美洲和亚太地区16 492例伴有心血管疾病（稳定性冠心病、稳定的心血管疾病或外周动脉疾病）或合并多种心血管危险因素的2型糖尿病（T2DM）患者，心血管死亡、非致死性心梗或非致死性缺血性卒中等主要终点事件发生率是否优于安慰剂。
患者随机分配的两组基线特征匹配，中位随访研究时间为2.1年。安慰剂（n=8212）组和标准治疗+沙格列汀（5mg/d）治疗组（n=8280）；主要终点为沙格列汀组非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中和心血管死亡发生率是否不劣于且进一步优于安慰剂，次要终点为因心衰、不稳定性心绞痛及冠脉血运重建导致的住院。
试验意向治疗人群单终点的分析显示，沙格列汀不增加MACE事件风险，却显著增加患者心衰入院风险（3.5% vs.2.8%；HR=1.27；95% CI：1.07～1.51，P=0.007）；但这一作用仅限于基线N末端脑钠肽（NT-proBNP）处于第4分位数（最高水平，333～46627 pg/ml）的患者（与安慰剂组相比：10.9%对8.9%，P=0.024），同时提示增加心衰住院独立发生，未使患者全因死亡或次要终点发生率升高。
发表在2013年N Engl J Med杂志的EXAMINE研究结果显示，阿格列汀不增加MACE事件风险，尽管未达到统计学差异，但阿格列汀治疗组导致心衰入院风险较安慰剂有升高趋势。
2015年Lancet Diabetes Endocrinol杂志发表的文献显示，对SAVOR和EXAMINE研究进行Meta分析，发现这两种DPP-4抑制剂可增加糖尿病患者心衰风险25%，仅次于TZDs类药物。
2014年Lancet Diabetes Endocrinol杂志上，John JV McMurray等撰文指出降糖药可能导致的心力衰竭不容忽视。文章指出，心力衰竭住院是糖尿病患者常见和重要的一类心血管并发症。某些降糖药物可能会增加心力衰竭这一心血管并发症的风险。母义明认为，所有对于新型降糖药物进行的心血管研究结局中，都应该系统性的评估心力衰竭的这一终点。
2015年，FDA要求更新沙格列汀和阿格列汀的安全信息。2015年4月FDA顾问专家组召开了沙格列汀及阿格列汀的安全性讨论会。FDA顾问专家组认为，沙格列汀存在潜在的心衰风险，15位成员投票对此进行了表决，14票要求在沙格列汀的药品说明书中增加心衰的风险信息，1票要求沙格列汀在美国撤市。对于阿格列汀，FDA顾问专家组16位成员中，13票的投票结果要求其更新药品安全信息。
TECOS研究提示，西格列汀不增加2型糖尿病患者的CV事件风险。全球40个国家超过600个研究中心参与，共纳入14724名伴有心血管疾病的2型糖尿病患者。研究结果显示，与安慰剂相比，西格列汀不增加患者主要CV事件发生率（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定性心绞痛入院是主要复合终点）及心衰入院率。两组非致死性卒中发生率为2% vs.2.1%。
再看看SGLT-2抑制剂的CV结局研究。主要有4项研究，一是CANVAS研究，干预方式Canagliflozin vs.Placebo，4330病例入组，2017年公布结果；二是BI10773 trial研究，干预方式Empagliflozin vs.Placebo，7000病例入组， 2018年公布结果；三是DECLARE-TIMI58研究，干预方式Dapagliflozin vs.Placebo，17 150病例入组，2019年公布结果；四是Ertugliflozin trial研究，干预方式Ertugliflozin 5mg vs.15mg，3900病例入组，2020年公布结果。
2013年ESC/EASD指南总结了目前降糖药物心血管安全性问题，具有心血管获益证据的降糖药物目前仅有阿卡波糖和二甲双胍（显著降低MI和死亡风险，UKPDS研究），具有IGT人群心血管获益证据的目前只有阿卡波糖（显著减少IGT患者心血管事件及心血管死亡的STOP-NIDDM研究），罗格列酮和吡格列酮的心血管安全性受质疑（N Engl J Med2007，PRO active研究）；那格列奈未能减少IGT患者CV事件风险（N Engl J Med2010）；SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂均尚缺乏大型研究结果。沙格列汀和阿格列汀均无心血管获益SAVOR-TIMI 53研究和EXAMINE研究。
UKPDS研究指出，二甲双胍能降低超重患者心肌梗死风险。在3个月的饮食治疗后，4209例患者被随机分配入组。除少数肥胖患者被随机分配使用二甲双胍治疗外，共342例患者，其他患者则随机接受常规治疗（1138例）或强化治疗（2729例），平均随访时间为10年。
2011年3月，Diabetes Obes Metab杂志刊登一篇对35项随机对照试验的荟萃分析显示，二甲双胍的心血管获益局限于与安慰剂或未治疗人群的比较（p=0.031），与其他降糖治疗组比较，二甲双胍在心血管事件方面并无显著的危害或获益（p=0.89）。此外，二甲双胍对心血管事件的影响与试验持续时间及纳入患者的年龄显著相关。
母义明教授同时提出了二甲双胍的心血管获益再思考。他认为，UKPDS研究的结论存在局限性。2014年欧洲糖尿病协会（EASD）年会上，关于二甲双胍的循证证据引起了辩论，一是纳入二甲双胍分析的患者人数较少，仅为753例；二是入选患者的BMI水平较高（肥胖患者），后期关于心血管风险的证据来自观察性分析。
另外的研究还包括GLINT、STOP-NIDDM等研究。2014年英国牛津大学和剑桥大学开展GLINT研究（2014-2022年）：心血管疾病的一级预防研究评估二甲双胍的心血管获益。研究主要终点是主要不良心血管事件（MACE），次要终点是肿瘤发生率。结果预计于2022年公布。
在治疗餐后高血糖以预防2型糖尿病的研究——STOP-NIDDM是以心血管时间为次要终点的多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入1429例IGT患者。比较他们使用阿卡波糖干预3年后对心血管疾病的影响，共714例患者接受阿卡波糖治疗。研究结果显示，对IGT患者而言，阿卡波糖能显著降低高血压（-34%，p=0.007）、心肌梗死（-91%，p=0.02）和任意心血管事件*（-49%，p=0.03）的发生风险。*冠心病（包括心肌梗死、新发心绞痛、血管重建操作）、心血管死亡、充血性心力衰竭、脑血管事件和外周血管疾病。
2004年1月Eur Heart J的MeRIA7荟萃分析中，研究者规定所有入组试验必须是双盲、随机、安慰剂对照研究，最终7项研究纳入MeRIA7荟萃分析，共包含了2180例糖尿病患者，平均观察时间超过400天。阿卡波糖降低T2DM患者任一心血管事件*（-35%，p=0.0051）风险。*心肌梗死、心绞痛、心血管死亡、血管重建治疗、心力衰竭、卒中/脑血管意外和外周血管疾病。心肌梗死（-64%，p=0.012）。
2014年Cardiovascular Diabetology杂志的文献分析了阿卡波糖改善CV事件预后的可能机制，认为阿卡波糖能降低餐后高血糖、改善血糖波动、减少低血糖；降低血压，调节血脂异常；阻断血小板活化途径；减少氧化应激；改善血管内皮功能；延缓颈动脉内膜中层增厚。
血糖5个维度与CVD，关联何在？
母义明教授还介绍了糖尿病与CV事件风险的五维模型。第一维度是HbA1c。Selvin E等发表在2004年Ann Intern Med杂志上的Meta分析发现，HbA1c每升高1%，CV事件风险增加18%；第二维度是FPG。Einarson等发表在2011年Curr Med Res Opin杂志上的文章指出，FPG的升高与CV死亡率密切相关；第三维度是PPG，Cavalot等发表在2006年J Clin Endocrinol Metab杂志的文章指出，第四维度是血糖波动。Su等发表在2011年Cardiovascular Diabetology杂志的文章指出，平均血糖波动幅度，MAGE可以预测冠状动脉疾病；第五维度是低血糖。Johnston等发表在2011年Diabetes Care杂志的文章指出，低血糖与79%的急性CV事件相关。5篇meta分析均指出，阿卡波糖全面改善血糖控制，对以上血糖的5个维度都能起到明显效果。
阿卡波糖用于中国新诊断T2DM患者，显著降低脑血管疾病（CVD）、卒中及死亡发生风险。一项全国性队列研究显示，从中选取644 792例既往无CVD的新诊断的2型糖尿病患者，其中109 139例（16.9%）的患者接受阿卡波糖治疗，评估期CVD风险，随访7年。在随访期间发生重大事件的患者比例来看，
2014年Diabetes Res杂志对于接受和未接受阿卡波糖治疗的患者：CVD发生率为6.2% vs.4.7%（p<0.001）；卒中发生率为3.4%vs.2.4%（p<0.037）；心血管死亡发生率为13.2%vs.8.3%（p<0.0001）。
正在进行的ACE研究：为阿卡波糖的心血管获益提供更坚实的循证证据。这是一项心血管疾病的二级预防研究，6500位合并心血管疾病的IGT患者，150个中国大陆和香港的研究中心，将在2015年完成患者入组。本研究的结果将为已在中国获批治疗IGT的药物提供前瞻性心血管安全性数据，在降低糖代谢异常患者心血管事件风险中，餐后血糖降低发挥的重要作用。