【摘要】 随着骨水泥广泛用于椎体强化术，由骨水泥引起的并发症及相关不良反应已经逐渐引起术者的关注，但目前报道主要集中于骨水泥注入后引起血流动力学变化的研究，而大多数术者未能足够重视椎体强化术骨水泥对凝血功能的影响。本文就骨水泥对凝血功能影响的现状、机制及相关危险因素进行综述，希望术者能重视骨水泥对凝血的影响，在临床工作中尽量减少并发症，提高手术成功率。
【关键词】 椎体强化术； 凝血； 骨水泥
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.19.088 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）19-0-03
随着椎体强化术（percutaneous vertebral augmentation，PVA）的迅速发展，使椎体损伤治疗可通过微创注射骨水泥的方式来实现。目前骨水泥广泛应用于PVA，骨水泥种类繁多，现临床应用最广泛的是聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylic，PMMA），它通常由固（PMMA、引发剂、硫酸钡等）、液（MMA为主）两相在常温下混合后固化而成，在固化前期有较好的流动性，可注射植入；其固化后有良好生物力学特性及快速成型等优点，使其在临床应用中发展迅速[1]。PMMA骨水泥在PVA应用过程中，其渗漏、单体吸收、持续载荷下机械力学稳定性减弱等缺点已被广大脊柱外科医生认识[2]。文献[3]指出，在骨水泥注射过程中可出现哮喘发作、一过性血压降低、心律失常、胸痛、肺栓塞等；也有在骨水泥注入后出现一些罕见且致命的并发症，如呼吸困难、DIC、心脏骤停、ARDS等，甚至引起患者死亡[2，4-7]。目前PMMA骨水泥注入后引起患者肺栓塞是迄今为止报道最多的，虽然这些缺点及并发症逐渐引起术者的关注，但是PMMA骨水泥在PVA中对患者凝血功能的影响却很少引起临床医师的重视。现有关PVA骨水泥材料是否对凝血系统有激活作用及能否影响骨水泥栓塞后的心血管变化仍有争议[6]；有学者认为PVA骨水泥注入后肺栓塞的发生与患者的凝血功能有一定的相关性[2，7]，可因PMMA骨水泥引起机体高凝状态增加患者肺栓塞的风险[7]。本文通过搜索相关文献就PVA中PMMA骨水泥注入对患者凝血功能的影响进行综述，用于指导临床，尽量避免严重并发症的发生。
1 PVA骨水泥注入是否对凝血功能产生影响
由于临床医生尚未足够重视PVA中骨水泥对患者凝血功能的影响，近年来国内外关于PVA中骨水泥注入对凝血影响的临床及基础研究报道甚少。
姚晓光等[2]通过24例行PVA的患者研究发现，在注入骨水泥10 min后，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、血浆凝血酶时间（TT）、D-二聚体（D-Dimer）含量与注入前有显著差异，且在30 min和1 h上述指标差异更明显，3 h后与注入前无明显差异，证明骨水泥注入对凝血功能的影响是一过性的，但骨水泥注入量及多椎体注入对凝血功能的影响程度需进一步研究。皮国富等[3]通过11例行PVA的患者研究显示，在注入骨水泥1 min后，各项指标较注入前比较差异无统计学意义，提示在骨水泥开始聚合时，进入循环的MMA单体不足以影响凝血功能；但20 min后PT和FIB在正常参考值内出现了一过性的轻微高凝倾向，2 h后可恢复至注入前水平，认为PVA中骨水泥注入对凝血功能正常的患者总体是比较安全的，没有足以产生血栓的高危因素。江晓兵等[8]利用前瞻性对照研究，对比经椎弓根PVA及穿刺活检两种技术来排除穿刺手术创伤本身对凝血功能的影响，结果发现经椎弓根穿刺操作并不对凝血功能造成显著影响，但骨水泥注入会引起D-Dimer升高，从而增加凝血功能障碍的风险。同时文献[9]也通过研究PVA时发生骨水泥渗漏与否对凝血功能的影响，发现渗漏组D-Dimer值變化更快、更高，提示骨水泥渗漏有可能会加速、加重PVA对凝血功能的影响。
现因认为PMMA骨水泥引起患者肺栓塞与机体凝血变化有一定关系，故有学者也通过建立肺栓塞模型来研究其与凝血功能的关系。Qin等[10]通过动物研究，将新型带负电荷硫酸钙/β-磷酸三钙复合骨水泥（BCC）和PMMA骨水泥分别注入猪肺动脉来构建猪肺栓塞模型，检测两种骨水泥对凝血指标变化的安全性研究，结果发现PMMA组中各时间点抗凝血酶-Ⅲ及D-Dimer明显高于BCC组，均具有显著统计学差异，表明PMMA能明显激活凝血途径。但是Krebs等[11]通过向健康山羊的肺动脉干注入PMMA研究发现，PMMA并未明显激活凝血，PMMA引起的凝血级联反应的激活似乎并非十分重要，与Blinc等[12]的体外研究结果一致；但Krebs等[11]也提到渗漏到血液的PMMA，有可能会增加凝血激活的风险；作者还提到此研究的局限在于数据是来自心肺功能健康的山羊，但PMMA注入在心肺功能受损的人体内有可能导致心血管功能恶化。Cenni等[13]通过体外研究指出，以PMMA为主要成分的骨水泥对血浆凝血功能、红细胞及内皮细胞并没有影响。Munk等[14]也认为经皮骨水泥注入虽然能提供充分的凝血变化和血栓形成，但幸运的是这可能并不是一个严重的问题。
2 PVA骨水泥注入对凝血机制的影响
现对于PMMA骨水泥植入后引起血流动力学变化的报道较多，但对PMMA骨水泥引起凝血变化的机制，在临床上报道不多且尚未完全明了。
部分研究表明，PMMA骨水泥释放的单体具有明显毒性，而且其毒性作用呈剂量依赖性，其单体被吸收后可致组织凝血酶的大量释放，从而导致系列并发症。动物实验也发现单体的毒性作用具有剂量依赖性，引起心血管系统不良反应的血液单体浓度是正常血液单体浓度的5～10倍[15]。单体对血管内皮细胞的直接损伤作用可致内皮下胶原纤维暴露，将打破内皮细胞对微循环血流、凝血过程及炎症反应三者之间的调节而启动凝血。同时单体进入循环后可激活补体系统导致凝血因子活化，引起血液呈高凝状态[16]。也有学者认为，骨水泥注入时聚合过程中可产生高热，一是可导致周围破损的血管床扩张，二是溶解周围脂肪组织，这些脂肪组织进入微循环后启动凝血[17]。但是随着骨水泥技术的进步，有学者认为单纯单体对人体的危害作用有限，现更加关注骨水泥固化后残留的单体对聚合作用的程度，以及对材料特性的影响[17]。雷光华等[18]研究指出，骨水泥主要对外源性凝血系统有一定影响，而对内源性凝血系统的影响不明显，并认为骨水泥可能不影响内源性凝血系统，这与Cenni等[13]的研究结果一致。这可能是由于骨水泥属于外源性物质，进入体内未对内源性凝血系统产生明显的影响[19]。但是丁涛等[6]认为PMMA材料在体内并不是激活外源性凝血的原因，其对凝血机制的影响与其单体对血液细胞的毒性有关，而由PMMA引起机体高凝可能与多种因素有关，如低血容量、栓塞、组胺释放等。
3 PVA骨水泥注入影响凝血功能的危险因素
3.1 老年患者
研究发现，老年人的凝血及纤溶功能增强，血浆中纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、vWF等增加，而血浆中抗凝物水平无明显变化甚至下降；由于老年人血管存在动脉硬化、内膜损伤及凹凸不平和相关血管基础疾病等，且其血管内皮、凝血、抗凝与纤溶系统紊乱，以致内皮系统功能下降，导致老年人本身就存在不同程度的高凝倾向[18-20]。杨靖等[21]报道，骨水泥注入7 d后，相比60岁以下非高龄患者，70岁以上高龄患者仍处于高凝及纤溶亢进状态，且各指标的改善速度及程度都不及非高龄组。因此，骨水泥注入后应重视老年患者的凝血功能。
3.2 骨水泥渗漏
骨水泥渗漏是PVA最常见的并发症，且发生率不低，且潜在危害巨大，临床上必须加以重视[22]。江晓兵等[9]发现骨水泥渗漏时D-Dimer值变化更快、更高，提示骨水泥渗漏有可能会加速、加重PVA对凝血功能的影响。若术中发现渗漏应立即停止注射，并且需要严密观察患者临床表现及凝血功能变化。
3.3 手术创伤
虽然PVA是脊柱微创外科手术，具有创伤小的特点，但其毕竟为有创手术，在一定程度上可使机体产生应激反应。静脉穿刺或导管放置可通过包括自由基损伤、钙离子超载、凝血异常及各种细胞因子作用等不同途径引起不同程度的内皮功能损害，手术创伤刺激可破坏凝血机制的平衡[2]。
3.4 椎体恶性肿瘤
PVA已广泛用于治疗脊柱原发性和继发性椎体肿瘤[23]。许多临床研究报告已证实了PVA治疗脊柱肿瘤性疾病的安全性和有效性[24]。但对于恶性肿瘤患者，其椎体内血管可能存在异常，当椎体内压升高时，骨水泥、骨髓、脂肪、骨颗粒及其肿瘤细胞团进入循环，且肿瘤细胞释放TNF可激活凝血系统[5]。
3.5 其他
部分行PVA患者常合并有心血管疾病、糖尿病、高脂血症等基础疾病，患者机体本身也存在高凝倾向，在手术创伤、麻醉、长时间俯卧位等的打击下，更易诱发凝血启动[25]。
4 总结与展望
随着人口老龄化愈来愈严重，行PVA的患者也日益增加，由骨水泥所引起的并发症及不良反应已引起了众多术者的重视，但对凝血机制的研究甚少。笔者通过总结相关文献，希望术者能够重视PVA骨水泥注入后凝血功能的變化，也希望更多的学者进行此方面的研究，进一步阐明骨水泥注入后凝血机制的变化特点、规律及预防措施，在确保PVA疗效的同时，尽可能减少并发症，更好地为临床服务。
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（收稿日期：2018-01-26）