[摘要] 目的 分析在基层医院应用替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的临床效果及安全性。 方法 回顾性分析2015年1月～2017年5月于北京市延庆区医院就诊的急性冠脉综合征患者97例，根据选择的抗双联抗血小板方案分为两组：替格瑞洛组（同时服用替格瑞洛和阿司匹林，n = 49）和氯吡格雷组（同时服用氯吡格雷和阿司匹林，n = 48）。随访6个月，比较两组主要不良心血管事件、出血风险及药物不良反应发生率。 结果 替格瑞洛组患者的主要不良心血管件发生率（2.04%）显著低于氯吡格雷组（14.58%），差异有统计学意义（P < 0.05），但两组患者出血事件发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。替格瑞洛组药物不良反应发生率为18.4%，氯吡格雷组药物不良反应发生率为6.25%，两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 应用替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性冠脉综合征可显著降低患者的心血管不良事件发生率，不增加出血风险，安全有效，值得基层医院推广。
[关键词] 冠心病；替格瑞洛；安全性；疗效
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（a）-0092-04
[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy and safety of Ticagrelor in the treatment of patients with acute cornoary syndrome（ACS） in the basic level hospital. Methods A total of 97 patients with acute coronary syndrome was analyzed retrospectively in Beijing Yanqing Hospital from January 2015 to May 2017. According to dual antiplatelet therapy， they were divided into Ticagrelor group （n = 49， treated with Ticagrelor combined with Aspirin） and Clopidogrel group （n = 48， treated with Clopidogrel combined with Aspirin）. Major adverse cardiac events （MACE）， the risk of bleeding and adverse drug reactions（ADR） were compared after a follow-up of 6 months. Results Compared with the Clopidogrel group（14.58%）， the incidence of MACE of Ticagrelor group （2.04%） was significant decreased and there was significant difference （P < 0.05）. But there was no significant difference in the incidence of bleeding event rates between the two groups （P > 0.05）. Compared with the clopidogrel group （6.25%）， the ADR of ticagrelor group （18.4%） was increased， but there was no statistically significant difference（P > 0.05）. Conclusion Ticagrelor combined with Aspirin can decrease the MACE incidence of ACS and do not increase the risk of bleeding. It is safe， effective and worth popularizing in the basic level hospital.
[Key words] Coronary heart disease； Ticagrelor； Safety； Efficacy
動脉粥样硬化的病理过程贯穿冠心病病史全程，管腔狭窄程度并不能准确反映动脉粥样硬化斑块的严重程度和稳定性[1]，急性冠脉综合征病理生理机制是在斑块破裂的基础上诱发急性血栓形成，血小板活化在其中发挥了重要作用[2]。阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂是急性冠脉综合征患者抗血小板治疗的基础[3]。在亚洲人群中患者存在CYP2C19基因多态性导致对氯吡格雷抵抗或低反应；对于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后氯吡格雷抵抗的患者，临床上常加大氯吡格雷剂量或联用西洛他唑，效果并不理想[4]。替格瑞洛为一种新型血小板聚集抑制剂，PLATO研究显示替格瑞洛相比氯吡格雷弥补了起效慢、个体疗效差异大等不足[5]。替格瑞洛在2012年12月于我国上市，由阿斯利康公司生产，2013年少数三级医院开始使用[6]，在基层医院更是很少应用，即使应用此药物，大多数也为三级医院延续用药，北京市延庆区医院（以下简称“我院”）于2016年在北京市延庆地区开始推广使用替格瑞洛。本研究回顾性分析我院应用替格瑞洛治疗急性冠脉综合征患者的临床资料，为基层医院积累用药经验及依据，为替格瑞洛治疗急性冠脉综合征提供更多基层医院的循证依据，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年1月～2017年5月于我院因急性冠脉综合征住院患者97例，纳入标准：①所有患者均经过冠脉造影检查确诊为急性冠脉综合征；②均符合中华医学会心血管分会2001年颁布的急性冠脉综合征（急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死、不稳定性心绞痛）的诊断标准[7]。排除标准：①严重心衰；②存在严重肝肾功能不全；③恶性肿瘤；④病理性出血；⑤替格瑞洛、氯吡格雷禁忌。根据选择的抗双联抗血小板方案分为两组：替格瑞洛组（同时服用替格瑞洛和阿司匹林，n = 49）和氯吡格雷组（同时服用氯吡格雷和阿司匹林，n = 48）。本次研究经过我院医学伦理委员会批准，所有纳入研究对象均知情同意并签署知情同意书。两组患者在性别、年龄、高血压、糖尿病、血脂水平、吸烟等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。
1.2 治疗方法
两组患者均给予低分子肝素、阿司匹林、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物等常规治疗，氯吡格雷组患者给予负荷量300 mg或600 mg氯吡格雷（Sanofi Winthrop Industrie；商品名：波立维；生产批号：4A823；规格：75 mg×7片/盒）口服，每次75 mg，1次/d。替格瑞洛组患者给予负荷量180 mg替格瑞洛（AstraZeneca AB；商品：名倍林达；生产批号：TDLU；规格：90 mg×14片）口服后，每次90 mg，每天2次。
1.3 观察指标
随访6个月，观察两组患者主要心血管不良事件发生率、出血事件及药物不良反应发生率。主要心血管不良事件包括死亡、心力衰竭、心绞痛再发、非致死性心肌梗死、靶血管再次血运重建。出血事件包括消化道出血、颅内出血、血尿、皮肤黏膜出血、牙龈出血等；不良反应主要观察呼吸困难、缓慢性心律失常等。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
替格瑞洛组患者发生心力衰竭1例，无缺血事件发生，无死亡，不良心血管事件发生率为2.04%；氯吡格雷组发生心绞痛3例，急性心肌梗死再次介入治疗1例，心力衰竭3例，无死亡，不良心血管事件发生率为14.58%。替格瑞洛组不良心血管事件发生率显著低于氯吡格雷组，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。
替格瑞洛组发生1例少量鼻出血，1例少量牙龈出血；氯吡格雷组2例少量牙龈出血，1例少量鼻出血；两组均无大出血。替格瑞洛不良反应除了出血事件，还有5例表现气短，但可以耐受，有2例出现皮疹，未发现缓慢性心律失常。替格瑞洛出血事件发生率（4.08%）低于氯吡格雷组（6.25%），但两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）；替格瑞洛组总药物不良反应发生率为18.37%（9/49），氯吡格雷组总药物不良反应发生率为6.25%（3/48），两组比较差异也无统计学意义（P > 0.05）。
3 讨论
双联抗血小板治疗是急性冠脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗患者的标准化治疗[8]，这些药物能够减少缺血性心血管不良事件的发生。目前临床上的常用的双联抗血小板药物为阿司匹林联合一种血小板受体P2Y12受体抑制剂，如氯吡格雷、替格瑞洛等[9]。替格瑞洛是一种新型P2Y12抑制剂，是第一代环戊三唑嘧啶类化合物[10]。替格瑞洛与P2Y12受体结合仅形成不稳定的氢键[11]，是高度可逆的。几乎能够完全抑制ADP诱导的血小板聚集，并且在停药后血小板功能也随之迅速恢复[10]。替格瑞洛相比氯吡格雷起效快，抑制血小板的作用強且均一，可改善急性冠脉综合征患者的预后[12-13]。
替格瑞洛抗血小板具有双途径：①可逆结合P2Y12受体，直接发挥抗血小板效能，经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢，有效性不受肝CYP2C19基因多态性影响而导致抵抗或低反应。②抑制红细胞膜上平衡型转运体-1对腺苷再摄取，增加细胞外腺苷浓度，腺苷激活血小板A2A受体，刺激腺苷活化酶生成环磷酸腺苷，抑制血小板活化/聚集[14-17]。替格瑞洛具有起效快、抗栓效果强、出血风险低等优点[18]，在老年患者中应用替格瑞洛也较为安全[19]。替格瑞洛比氯吡格雷具有更强的抑制血小板聚集的作用，而不存在ADP受体拮抗剂抵抗现象[20]。本研究中，应用替格瑞洛患者的不良心血管事件发生率显著低于应用氯吡格雷患者（P < 0.05），具有更好的临床疗效，与国内近年三级医院研究结果相似[4-5]；替格瑞洛组患者的出血事件发生率低于氯吡格雷组，但差异无统计学意义（P > 0.05），提示替格瑞洛不增加出血风险，有关替格瑞洛治疗冠心病的不良反应发生率虽然高于氯吡格雷，但差异无统计学意义，主要表现为呼吸困难。替格瑞洛相关呼吸困难的发生机制尚未明确，已有研究显示[21-22]：替格瑞洛口服诱发呼吸困难的发生率较氯吡格雷显著提高，这一概率与用药剂量呈正相关，而部分学者报道认为这一现象可能与替格瑞洛具有上调血浆Cr水平作用关系密切。大多数替格瑞洛相关呼吸困难是可以耐受，无需停药[23]，与本实验结果一致。本研究显示替格瑞洛具有良好的临床效果、较低的出血风险，呼吸困难为其较常见不良反应，但可以耐受，一般不需停药；本文研究出现2例手部皮疹，很少有类似报道[25]，但经抗过敏治疗很快消退，未需停药。
基层医生为患者首诊医生及长期随访医生，基层医生开展替格瑞洛对急性冠脉综合征临床效果及安全性研究，可以使医生对新型P2Y12抑制剂全面了解，尤其是对不良反应认识，避免盲目停药，造成不良后果。基层医院开展替格瑞洛药物研究能够加强规范基层医生对急性冠脉征患者抗栓治疗，利于替格瑞洛药物推广及临床应用，对预防支架内血栓形成及改善冠心病患者预后具有重要意义。加强医生对冠心病二级预防用药和治疗目标值认识，进行全面、行之有效的疾病管理，才能真正改善患者预后，降低死亡率[24]。
综上所述，应用替格瑞洛治疗急性冠脉综合征安全有效，而且能降低患者的心血管不良事件发生率，不增加出血风险，值得基层医院推广及应用。替格瑞洛具有较好的安全性及耐受性。本研究也存在一定局限性，如观察时间短，纳入样本数量较少，非随机研究，可能出现分组误差，在未来研究还需进一步扩大样本，继续进行随访和观察，减少实验误差。
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