马凡氏综合征(marfan syndrome，MS)又名蜘蛛指(趾)综合征，属于一种常染色体显性遗传性结缔组织疾病，患者多个系统受累[1]。主要累及中胚叶的骨骼、心脏、肌肉、韧带和结缔组织。骨骼畸形最常见，全身管状骨细长、手指和脚趾细长呈蜘蛛脚样。心脏可有二尖瓣关闭不全或脱垂、主动脉瓣关闭不全。眼可有晶体半脱位、视网膜剥离等。心血管方面表现为大动脉中层弹力纤维发育不全，主动脉或腹主动脉扩张，形成主动脉瘤或腹总主动脉瘤。主动脉扩张到一定程度以后，将造成主动脉破裂死亡。国内有马凡氏综合征的报道[2],所报道的病例多见于20~40岁者,也有2岁、最小为新生儿的报道[3]。
1896年，法国儿科医生Antoine Marfan 首次报道一名5岁的女孩患有骨骼等系统的异常，此后100年间人们逐渐认识到这是一种累及多系统的新的遗传相关疾病。1914年发现它可以合并有晶状体异位等眼部并发症，1931年发现其因中胚层缺陷导致，是常染色体显性遗传病，1943年发现可合并主动脉扩张和夹层动脉瘤，95%以上的患者死于心血管并发症,平均寿命为正常人的60%。1955年正式被归类为结缔组织遗传病，1975年发现合并二尖瓣脱垂，1988年发现可有硬脊膜膨胀。100余年以来，MS的诊断标准也几经修订。1979年，美国约翰霍普金斯医学院的Reed E.P等人从心血管、眼、骨骼及家族史四个方面系统的阐述了MS的临床表现和诊断依据。直到现在1990年才确定MS是微纤维蛋白(FBN)基因的缺陷。
MS为常染色体显性遗传性疾病，发病率约0．04‰~0．1‰，新生突变率高，约20%的病例无家族史。中国人群中的发病率0．172‰。
1 病历摘要
患者女，58岁，既往马凡氏综合征(MS)，双下肢静脉曲张5年，类风湿性关节炎30年，20余天前因继发性青光眼、晶状体脱落于北京同仁医院行晶状体摘除术。无不良嗜好，否认家族遗传病史。此次因胸痛7 d，伴突发性呼吸困难4 d于2007年9月9日入院。该患者于7 d前无明显诱因出现左侧胸肋部疼痛，自述疼痛较剧，吸气后为重，曾于北京同仁医院就诊(D二聚体1000 μg/L以上)，考虑为肋软骨炎，给予对症治疗后，略有缓解。4 d前在上述症状基础上，突发性呼吸困难，以活动后为重，静息后略有缓解。
T:36．5℃、P:65次/min、R:22次/min、BP:100/60 mm Hg。瘦长型，身高186 cm。一般状况可，呼吸急促，无皮下出血点及瘀斑，无蜘蛛痣及肝掌，全身浅表淋巴结无肿大。眼睑无水肿，巩膜无黄染，耳鼻无异常分泌物。口唇发绀，咽部无充血，扁桃体无肿大。颈静脉充盈，胸廓对称，双侧语音震颤无增强及减弱，双肺叩诊呈清音，肺肝界位于右侧锁骨中线上第5肋间。左下肺偶可闻细湿啰音，余肺野未闻及明显干湿性啰音，无胸膜摩擦音，心前区无异常隆起及凹陷，心界大小正常，心尖搏动位于胸骨左缘第五肋间锁骨中线内0．5 cm，心率65次/min，律齐，心音纯正，无心包摩擦音。腹部平、软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音(-)，脊柱侧弯，脊柱活动度正常。四肢较长，手(足)呈“蜘蛛”指(趾)(如图1)，活动自如，双下肢无浮肿，双下肢静脉曲张。
D-二聚体:2．0 mg/L。动脉血气:PH:7．530，PCO2:22．8 mm Hg，PO2:60．0 mm Hg。凝血常规:PT:14．5 s，PT活动度:66%，TT:15．1 s，FIB:4．1 g/L。血常规:WBC:6．7×109/L，RBC:3．39×1012/L，HG: 95 g/L，PLT:225×109/L。心脏彩超提示右心增大、三尖瓣少量返流、中度肺动脉高压、少量心包积液。腹部彩超示肝脾增大，瘀血肝，下腔静脉增宽。双下肢静脉彩超提示双侧大隐静脉中量返流，双侧股静脉中量返流，左侧大隐静脉属支血栓形成，左侧小腿肌间静脉血栓形成。肺动脉造影提示双侧肺动脉上下支及分支内均可见不规则条状充盈缺损，远端分支减少。左侧胸腔背段少许液体密度影。结合其症状、查体及辅助检查，临床诊断为大面积肺栓塞(如图2、图3)，深静脉血栓栓塞症，给予吸氧，下腔静脉植入滤器(如图4)，溶栓、抗凝、抗感染、纠正心力衰竭等治疗， 维持凝血常规:INR:2．4，动脉血气示PH:7．43，PCO2:35．8 mm Hg，PO2:79．0 mm Hg。3周出院，口服华法林维持，定期复查。
2 讨论
肺血栓栓塞症(PTE)为来自静脉系统或右心的血栓阻塞动脉或分支所致的疾病,以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床和病理生理特征。据欧美国家的初步流行病学显示,肺栓塞(PTE)的发病率为0．5‰。
PTE的危险因素一般分为遗传性危险因素和获得性危险因素两种。各危险因素可单独存在,也可同时存在,协同作用。PTE的遗传性危险因素尚未被全部认识，但随着分子生物学技术的发展，对它的认识不断加深。1990年确定了MS是微纤维蛋白(FBN)基因的缺陷。
微纤维蛋白基因(FBN1)位于15q 21．1，mRNA长10kb。FBN1基因可能有许多不同的突变类型，尚未发现缺失或大的重排，已确定了一些基因突变系核苷酸的取代。基因的某些部位可能存在突变热点，在散发的MS中见到同一种新生突变(Arg239Pro)。
MS是FBN基因的缺陷所致，FBN为350kDa的糖蛋白，其酸性氨基酸含量高(15%)，有类似表皮生长因子(EGF)的重复序列，这些序列富含半胱氨酸。FBN与弹性蛋白一起组成细胞外的微纤维原，是组成弹性组织的主要成分，在主动脉、晶状体的悬韧带及骨骼的骨膜中含量很丰富。在大多数MS患者中，皮肤成纤维细胞的微纤维蛋白合成、向细胞外的转运和形成细胞外基质的过程中都存在异常。
约半数PTE患者有可识别的遗传性高凝状态，至少有12种基因参与静脉血栓形成，有 400余种类型的基因损害，最常见的是凝血因子V Leiden和G20210 A凝血酶原基因突变[4]。另外还有抗凝血酶缺乏或功能不全、蛋白C、蛋白S或肝素辅助因子Ⅱ缺乏或功能不全、纤溶酶原激活物抑制因子过量、抗磷脂抗体综合征(狼疮抗凝剂和抗心脂抗体)、血栓调节因子异常、纤溶酶原不良血症和先天性异常纤维蛋白原血症。Meijers等[5]提到高浓度的凝血因子XI是静脉血栓形成的危险因素。Heijers等发现在一般人群中血浆高半胱氨酸水平也是静脉血栓形成的一个危险因素。Depka等[6]还提到升高的脂蛋白水平>30 mg/dl是静脉血栓形成的一个常见的独立的危险因素,尤其在合并有V因子G1691A突变或其他获得性危险因素时[7]。静脉血栓形成可能是一种多基因病，高凝状态持续终生。有报道其父37岁时患双下肢静脉血栓及多发性PTE，其子在31岁时亦发生双下肢静脉血栓及多发性PTE[8]。
MS属于一种常染色体显性遗传性结缔组织疾病。结缔组织疾病是一种以血管和结缔组织慢性炎症为基础的自身免疫性疾病，常累积多器官、多系统，合并PTE并不罕见。在北京协和医院1998-2000年间诊断的62例PTE中占13．6%，其中以系统性红斑狼疮(SLE)、抗磷脂抗体综合征(APS)和白塞病较为常见[9]。Gladman和Peck等分别报道有9%和6%的SLE患者合并PTE。Dafna等报道180例患者中有16例合并PTE(8．9%)，特别是抗磷脂抗体(aPL)阳性的SLE患者，更易合并PTE。可能与在血管炎基础上发生广泛微小血栓形成和雷诺现象以及存在APS有关，而造成凝血异常，导致血液高凝状态，静脉血栓形成。 有一组842例SLE的研究显示，IgG抗心肌脂质抗体阳性率为24%，而IgM抗体阳性率13%，两者均与30%的肺栓塞相关，而与无肺栓塞的SLE患者的相关性仅为10%[10]。
磷脂是细胞膜的主要成分，当磷脂抗体与血管内皮细胞的磷脂相互作用后，引起内皮细胞的破坏，干扰内皮细胞的功能，抑制凝血酶介导的前列素I2(PGI2)的产生和释放，由于PGI2重要的抗血小板凝集和较强的扩血管作用，从而促发体内凝血。磷脂抗体可以与血小板膜磷脂结合，激活血小板，促进血栓素(TXB2)的产生，因此可以使血管收缩，血栓形成。磷脂抗体还可阻断2-GPI对血小板的抑制作用，使Xa因子产生增多，导致血栓倾向。内皮细胞蛋白包括抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S等，而磷脂抗体可以影响并改变其中抗凝血酶III的功能。干扰蛋白C对凝血因子的灭活，干扰蛋白C及蛋白S的抗凝活性。
患者于20余天前因继发性青光眼、晶状体脱落于北京同仁医院行晶状体摘除术。术后14 d，亦既入本院前7 d，无明显诱因出现左侧胸肋部疼痛，自述疼痛较剧，吸气后为重，曾于北京同仁医院就诊(D二聚体1000 μg/L以上)，考虑为肋软骨炎，给予对症治疗。Anderson 等[11]报道麻醉时间大于30 min的手术患者，患静脉血栓的危险性会增加。哈尔滨医科大学第四临床医学院王乐民教授通过对9例各类手术后发生急性肺栓塞的患者进行分析后指出[12]，术后发生肺栓塞的原因主要有:①外科手术对局部组织的损伤，包括局部动、静脉的损伤；手术创伤的修复需要凝血功能的增强，但过强的凝血功能导致貌端的转化，血栓生成增加，血栓随静脉回流至肺循环；②术后卧床，下肢肌肉泵功能的作用消失，血流缓慢；③可能存在先天性或后天获得性凝血功能促进因子；④医师对肺栓塞的诊断意识不强，对此疾病的理解不深，或未能给予医师充分的诊断时间；⑤术后溶栓药物的使用受到限制；⑥缺乏多学科的及时合作。
参考文献
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［12］ Moeal M,Prandoni P.Venous thromboembolism as first manifestation of cancer.Semin Thromb Hemost,1999,25:131-136.