[摘要]近几年我国的心血管报告均表明，我国心血管疾病发病率和死亡率都呈逐年升高趋势。研究表明，半乳糖凝集素-3在心血管疾病的发生和进展中发挥了重要作用，对患者的预后也有很大影响。本文对半乳糖凝集素-3的结构和特性，以及其在冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭和心房颤动等疾病中的研究进展进行了综述。
[关键词]半乳糖凝集素-3；冠状动脉粥样硬化性心脏病；心力衰竭；心房颤动
凝集素是一类非免疫来源、无酶活性的多价糖类结合蛋白，主要以非经典分泌的方式由细胞液分泌到细胞间，拥有多种生物学作用。广泛存在于自然界的凝集素，根据来源大致可分为三大类：动物类、植物类和微生物类。多数动物凝集素被分为明显不同的四个家族：C型凝集素类、P-型凝集素类、半乳糖凝集素类和正五聚蛋白凝集素类，其中半乳糖凝聚素（galectins，Gal）在研究早期亦称作S.型/S-Lac选择素、IgE结合蛋白等。本篇综述主要是介绍半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）在冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）、心力衰竭（heart failure，HF）及心房颤动（artial fibrillation，AF）等心血管疾病中的研究进展。
1 Gal的属性和结构
各类半乳糖凝集素主要由两个固定属性定义：一是具有共同特性的氨基酸序列，二是具有较强亲和力的J3一半乳糖苷。国外学者研究发现，把编码Gal的基因命名为LGALS，一般情况下，基因编号能够与其编码的蛋白编号保持一致，所以LGALS1编码Gal-1，LGALS2编码Gal-2，LGAIS3编码Gal-3，以此类推至Gal-15。截止目前，研究发现的15个半乳糖凝集素主要存在于哺乳动物中，哺乳动物的Gal多达12个，以连续编号命名为Gal-1、-2、-3至-12。在人类中，LGALS1和LGALS2已被映射到22号染色体的q12-q13区域，LGALS3即Gal-3已被映射到染色体ip13。
以分子结构为标准，目前已发现的半乳糖凝集素大致可分为三型：（1）原型半乳糖凝集素：含有单一的糖识别结构域（carbohydrate recognition domain，CRD）；（2）嵌合型半乳糖凝集素：一个CRD与一个胶原蛋白样重复结构域融合；（3）串联重复型半乳糖凝集素：两个CRD串联融合。Gal-3是动物嵌合型凝集素的唯一代表，因而有着独特的分子结构：N端结构域，由大量甘氨酸、酪氨酸和脯氨酸串联组成的重复序列结构域，以及CRD；因能专一识别β-半乳糖苷而发挥相应的生物学作用，分子量约30kDa。
2 Gal-3的促炎作用
Gal-3被越来越多地作为一个生物调制器，拥有多种生物学功能，如氧化应激、细胞增殖，巨噬细胞趋化、吞噬作用、中性粒细胞渗出、中性粒细胞迁移过程中静脉血栓形成、细胞凋亡、纤维化和血管生成等。总的来说，作为各种炎性刺激的应答反应之一，嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞及巨噬细胞等产生和分泌大量的Gal-3又可以作为促炎因子或/和炎症因子而加强炎症反应。这也是它在心血管疾病中发挥作用的主要途径。Gal-3可触发或促进中性粒细胞和单核细胞的呼吸链爆发，诱导肥大细胞释放促炎介质；也可促进入中性粒细胞与层粘连蛋白和内皮细胞的粘附；还可作为单核细胞和巨噬细胞的趋化因子。Gal-3的生物學作用，包括炎症作用，需要通过与特定配体结合而产生。如：Gal-3通过加强IgE和IgE受体之间的蛋白亲和力、触发嗜碱性粒细胞和肥大细胞的活化和趋化，最终在炎症中发挥关键作用。
3 Gal-3在部分心血管疾病中的研究进展
炎症反应和组织纤维化之间的关系一慢性炎症反应导致器官实质细胞发生坏死，组织内细胞外基质异常增多和过度沉积，进而破坏组织结构，最终使组织纤维化。Pineda等、Jagodzinski等诸多学者已经证明，心肌组织的炎症活动和纤维化改变与Gal-3的生物学功能关系紧密。在整个心血管系统疾病中与慢性炎症反应和组织纤维化均有密切关系的主要是CHD、AF、和HF。但它们又各有侧重：CHD主要与慢性炎症相关、AF和HF主要与纤维化密切相关，而且HF是CHD、AF等诸多心血管疾病长期发展的最终病理生理过程和阶段。所以本文主要讨论Gal-3在这三种心血管疾病中的研究进展。
3.1 Gal-3与CHD：炎症细胞释放大量的细胞因子、蛋白酶及生长因子等，从而持续损伤血管壁，这是动脉粥样硬化产生的关键，而动脉粥样硬化是产生CHD的基础；炎症反应在CHD导致的各主要心血管事件中有明确而显著的作用，所以炎症反应是CHD的发生和发展必不可少的因素。目前，人们认为Gal-3在CHD的炎症反应中的机制，可能倾向于以下几方面：（1）作为强大的炎症信号因子，Gal-3可促进炎症因子的产生，加强炎症因子的趋化和贴壁进而持续损伤血管壁。Gal-3能提高机体内单核细胞趋化因子和部分其他炎症因子的表达水平，促使单核细胞优先聚集于已有基础病变的血管内皮细胞，特别是动脉粥样斑块病变的脂质核心处。Gal-3不但能促进单核细胞分化成巨噬细胞，同时Gal-3作为一个分泌蛋白，炎症活动时还能以自分泌的方式激活巨噬细胞分泌较高水平的趋化因子和促炎因子，增强巨噬细胞与层粘连蛋白、纤维连接蛋白及Ⅳ型胶原等相结合。因此，在炎症反应的粘附和趋化作用下，炎症细胞、炎症因子及部分损伤血管的非炎症因子与血管内皮细胞的黏附，使持续进入血管壁的单核细胞或巨噬细胞能够不断损伤血管，并与低密度脂蛋白胆固醇相互作用后形成泡沫细胞，最终使动脉发生粥样硬化改变。（2）Gal-3可以促进单核细胞分化为巨噬细胞，使机体释放大量炎症因子：IL-8、IL-6、肿瘤坏死因子a单核细胞趋化蛋白1等。（3）缺血再灌注时，Gal-3能诱导单核细胞和嗜中性粒细胞产生超氧化物歧化酶，而且由活化巨噬细胞分泌的Gal-3激活的还原型辅酶Ⅱ加强了呼吸链电子传递反应；同时，属于促炎性细胞因子的Gal-3也能激活中性粒细胞，促使循环系统中活化的中性粒细胞的线粒体呼吸链爆发，产生大量氧自由基。最终，超氧化物歧化酶、还原型辅酶Ⅱ和氧自由基等共同作用，使机体氧化应激增强，加重缺血组织损伤。（4）在病变的血管内皮细胞处，Gal-3可增强巨噬细胞、平滑肌细胞等对氧化修饰低密度脂蛋白的摄取能力，致血管壁中膜层的泡沫细胞增多，加快动脉粥样硬化进程。（5）Gal-3作为高级糖基化终末产物的受体，与血液中高级糖基化终末产物修饰的蛋白结合后会形成有较强氧化作用的自由基并损伤血管，同时这些自由基也可以通过信使作用改变细胞功能，特别是对血管内皮细胞；氧化作用和信使作用损伤血管内皮，增加血管通透性，最终加快了血管粥样硬化进程。
在发生动脉粥样硬化时，Gal-3表达水平的增加主要表现在动脉病变处的巨噬细胞和泡沫细胞中，而且其表达水平与斑块病变程度呈正比。Mackinno等把高胆固醇喂养的APOE基因缺陷大鼠分为2组，一组敲除其Gal-3基因后，大鼠病变部位的斑块体积较小；另一组未敲除Gal-3基因的大鼠，Gal-3抑制剂可以减小斑块体积。Falcone等发现不稳定型心绞痛患者血浆中Gal-3水平显著高于稳定型心绞痛患者（P<0.01），认为Gal-3在CHD人群中可反映炎症活动状态及动脉斑块的稳定性。de Boer等通过10年跟踪观察7968位正常人，发现易患心血管疾病的人群有Gal-3基线水平偏高这一特征，并得出了Gal-3水平与外周动脉血压、体质量指数、空腹血糖及血脂等心血管危险因素正相关（P<0.01）。Tsai等发现，与健康对照组相比，ST段抬高型心肌梗死患者血清中Gal-3水平明显增高（P<0.01）；同时以7.67ng/ml为界限，发现Gal-3≥7.67ng/ml组的患者：不但冠状动脉多支病变率更高，而且年龄偏大、射血分数偏低、心功能更差（P<0.05），表明Gal-3可用于CHD人群的危险分层。Lisowska等对由233例心肌梗死患者和100例稳定性冠心病患者组成的研究组和100例健康人组成的对照组进行研究，发现研究组的血清Gal-3水平中位数（心肌梗死患者：7.9ng/ml，P<0.01和冠心病患者：10.7ng/ml，P<0.01）显著高于对照组（5.5ng/m1）；而且研究组中3支血管病变患者的血清Gal-3水平高于1或2支血管病变患者（9.2ng/ml和7.4ng/ml，P<0.01）。
3.2 Gal-3与HF和AF：心肌纤维化和心脏组织重构是AF和HF的主要病理生理机制之一。HF主要是心室重构，而AF主要是心房重构。成年哺乳动物的心脏含有丰富的血管周围间质成纤维细胞，这些细胞可分化为肌成纤维细胞，而可表达收缩蛋白（如a平滑肌肌动蛋白）的肌成纤维细胞分泌的基质蛋白是损伤心肌修复的关键。除心脏固有的成纤维细胞外，还有骨髓来源的成纤维细胞祖细胞、内皮细胞转化的间质细胞和平滑肌细胞等都可能使损伤的心肌变为大量的肌成纤维细胞。成纤维细胞转化为肌成纤维细胞需要几个微环境因素的相互合作：激活的转化生长因子β是间充质细胞中诱导弹性蛋白的关键介质；特殊基质蛋白沉积的表达和沉积，如ED-A纤维连接蛋白和基质细胞蛋白；机械应力的增加由正常的基质网络的毁坏而触发；以及促炎性介质（如白细胞介素1β）的迁移抑制肌成纤维细胞转换。
Gal-3能介导巨噬细胞和肥大细胞浸润心肌，增加心脏血管周围和心肌间质的纤维化及胶原沉积，引起心肌肥厚和顺应性减弱而导致HF发生。目前，在AF的发病机制中，多数研究者比较认可心房的电重构和结构重构：早期是以离子通道和电生理改变为主的电重构，晚期则是以心房纤维化、心肌细胞凋亡等组织改变为主的结构重构。在整个心房重构的进程中，心肌慢性炎症和纤维化均较为重要。Gal-3能激活心肌成纤维细胞：促进心脏巨噬细胞浸润和刺激纤维母细胞活化，而这两种细胞在心肌纤维化的过程中都具有重要作用。Gal-3可选择性地促进组织纤维化的始动细胞一巨噬细胞的激活，这可能与由IL-4所诱导的多核巨细胞的形成有关。慢性炎症时，被刺激的单核一巨噬细胞系统可使机体分泌大量Gal-3到细胞间，Gal-3能增强细胞周期蛋白D1的活性，静止期成纤维细胞得以激活、分化，进而使纤维母细胞活化，引起增殖细胞核抗原、以及由微丝、微管和中间丝组成的细胞骨架蛋白等高表达，心肌纤维细胞内的工型胶原a-1链等合成增加；此时，在热休克蛋白和脯氨酰4-羟化酶等作用下，细胞内前胶原链的赖氨酸和脯氨酸的糖基化和羟基化反应增强，前胶原发生折叠后被运输到细胞间；而折叠胶原的前肽N端和C端在賴氨酰氧化酶和工型前胶原氨基酸前肽等的共同作用下，发生断裂，最终形成胶原。总之，慢性炎症时，心肌纤维化是胶原持续产生、聚集和耦联的结果。此外，Gal-3还能与组织金属蛋白酶抑制剂和基质金属蛋白酶相互作用而减少细胞外基质降解，进而引起组织纤维化。
研究表明Gal-3不但参与了HF的产生和发展，而且还是评估HF预后的一个有效指标。Than-davarayan等在左室功能障碍的动物模型中，发现心肌组织中Gal-3的表达明显增高。MacKinnon等向正常大鼠心包腔灌注一定量的Gal-3后，心脏射血分数值降低，心包膜壁层和脏层增厚、粘连和融合，最终导致心脏组织结构纤维化。Yu等发现在高血压转基因大鼠中，能减少工型和Ⅲ型胶原生成的Gal.3抑制剂N-乙酰乳糖胺，可减轻心肌纤维化，因而他们指出：心肌纤维化形成及消退的整个过程可能都有Gal-3参与。有研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂的降解产物：N-乙酰-丝氨酸-天冬氨酸-赖氨酸一脯氨酸可通过降低Gal-3在心脏组织中的水平，最终减轻心肌纤维化程度，这也许是值得我们深入研究的血管紧张素转换酶抑制剂抑制心肌重塑的又一机制。Svgitowicz等发现急性心力衰竭患者血清Gal-3水平的中位数17.8（10.3～27.8）ng/ml是对照组8.4（6.5～11.0）ng/ml的2倍（P<0.01）；而在这些急性心力衰竭患者中，血清Gal-3水平显著升高者的生存时间更短[（55.6±37.6）ng/mL vs（15.0±7.04）ng/mL，P<0.01]。而Feola等通过联合观察慢性心力衰竭患者的血浆Gal-3和B型脑钠肽，也得出了类似的结论。
如前所述，Gal-3在AF可能发挥了重要的作用。Chen等研究阵发性和持续性AF患者131例，两组Gal-3血清水平分别是：（9.4±3.3）ng/ml和（8±3.3）ng/ml（P<0.05），认为AF的发病机制可能涉及激活的巨噬细胞启动了炎症级联反应，进而释放大量Gal-3到心肌细胞间，Gal-3激活成纤维细胞导致心房纤维化，最终发生AF。Takemoto等对29例阵发性AF和26例持续性AF进行射频消融后，测量心内血清Gal-3浓度，发现持续性AF患者的心内血清Gal-3浓度比阵发性AF患者更高；同时，Gal-3水平也是这两型AF射频消融术后复发的独立预测因子。吴晓燕等以连续50例无结构性心脏病、且接受首次射频消融术的持续性AF患者和46例健康对照人群进行对比，也得到了与Takemoto等相似的结果。发现：（1）与健康人群相比，持续性AF患者的血液Gal-3水平较高（P<0.01）；（2）持续性AF组，射频消融术后复发者的血液Gal-3水平高于未复发者（P<0.01）；（3）血液Gal-3水平（Hazard Ratio：1.28，P<0.01）是持续性AF射频消融术后复发的独立预测因子。然而，有的研究也不完全支持Gal-3在AF风险中的预测作用，如：Ho等在3306名弗明汉队列的后代中，通过10年以上的年龄和性别匹配分析，发现较高的血液Gal-3水平与AF发展风险的增加有相关性；但是经过校正那些先前已经被证实可以预测AF风险的临床因子后，这种相关性就不再那么明显了。
大量研究提示，Gal-3在CHD、HF及AF的发生、进展均有显著的作用，Gal-3有望成为CHD、HF、AF病情判断的生化标志物。但我们更应认识到，CHD、HF及AF均包含炎症反应和心肌纤维化这两个主要的病理生理机制，且CHD、HF及AF在一条件下可以共同存在、相互作用，这就需要我们从整个心血管系统的角度去进一步认识Gal-3在炎症反应和心肌纤维化方面的重要作用。