摘要：深静脉血栓是指血液非正常地在深静脉内凝结，属于下肢静脉回流障碍性疾病。血栓形成大都发生于制动状态。致病因素有血流缓慢、静脉壁损伤和高凝状态三大因素。血栓形成后，除少数能自行消融或局限于发生部位外，大部分会扩散至整个肢体的深静脉主干，若不能及时诊断和处理，多数会演变为血栓形成后遗症，长时间影响患者的生活质量；还有一些患者可能并发肺栓塞，造成极为严重的后果。
关键词：深静脉血栓；高凝状态；肺栓塞
深静脉是指位于深筋膜深面的静脉，与动脉伴行，当血液在深静脉中不正常的凝结，阻塞静脉腔，导致静脉回流障碍，即形成深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT），如未予及时治疗，急性期可并发肺栓塞（pulmonary embolism，PE）（致死性或非致死性），后期则因血栓形成后综合征，影响生活和工作能力[1]。食管癌作为胸外科常见的一种疾病，手术是治疗食管癌的首选方法，其手术量约占胸外科手术量的1/3。食管癌手术并发症发生率约6.3%～20.5%，其中术后深静脉血栓约占7.3%[2]。因深静脉血栓起病隐匿，致使治疗措施延迟，是食管癌术后严重而又难以防治的并发症之一。近年来随着食管癌术后深静脉血栓病例的不断增多，引起了越来越多的胸外科医师的关注[3]。
1 食管癌术后并发DVT的危险因素
血液中存在凝血系统和抗凝血系统。在生理状态下，血液中的凝血因子不断地有限地被激活，产生凝血酶，形成微量的纤维蛋白，沉着于心血管内膜上，但其又不断地被激活的纤维蛋白溶酶系统所溶解。同時被激活的凝血因子也不断地被单核巨嗜细胞吞噬。上述两大系统的动态平衡，既保证了血液潜在的可凝固性，又保证了血液的流体状态。若在某些诱发凝血过程的因素作用下，上述的动态平衡被破坏，触发了凝血过程，便可形成血栓[4]。1856年，Virchow提出的静脉内膜损伤、血流状态的改变和血液凝固性增加，仍然被公认为导致深静脉血栓形成的三大因素。但在上述三大因素中，任何一个单一因素往往都不足以直接致病，而是各种因素的组合，尤其是血管内膜受损，才可引起血栓的形成。因而寻找和预防疾病的危险因素至关重要。针对食管癌患者而言，可从患者术前、术中、术后三方面进行围手术期危险因素分析。
1.1术前危险因素 食管癌患者术前已存在导致DVT发生的多种危险因素。①食管肿瘤作为胸外科的主要疾病，其自身就是高危因素[5]。关于肿瘤与血栓形成的研究已有100多年历史了，最新研究显示肿瘤细胞可以释放癌促凝物质（如组织因子、半胱氨酸蛋白酶及黏蛋白促凝物质），能直接激活X因子，血液常处于高凝状态[6，7]。肿瘤细胞也可造成机体纤溶、抗凝系统的改变。肿瘤细胞可以表达抗凝系统相关的蛋白，如PAI-1、PAI-2等，使机体纤溶功能受抑，凝血活性增强[7，8]。②长期大量饮酒是许多食管癌患者的共性，已有文献证实长期大量饮酒与食管癌的发生有着密切关系[9，10]，而另一方面，长期大量饮酒也是食管癌患者术后发生血栓的危险因素，Pahor等研究报道，在排除年龄、性格、体重指数、种族等相关变量后，饮酒者发生深静脉血栓及肺栓塞的比例较不饮酒者明显增高，可能与饮酒者凝血X因子的增多和抗凝血酶III的含量减少有关[11]。③食管癌患者大多病史较长，表现为进饮进食困难，营养状况较差，血容量不足，导致患者血液浓缩，血液的粘性有所增加，这也是引发血栓形成的高危因素。④食管癌患者大多高龄并有长期吸烟史，常常有高血压或糖尿病史等，可导致血管粥样硬化、管腔狭窄，进而改变血流状态，这也是血栓形成的高危因素。
1.2术中危险因素 实际上患者围手术期的凝血功能受多方面因素影响。①手术操作和体位压迫等都有可能引起血管损伤，特别是出现血管内皮损害， 静脉穿刺置管直接损伤静脉血管内皮。血管壁损害后血小板发生黏附、聚集和释放反应，在凝血酶作用下，产生血栓素A2，使血小板进一步聚集，血管收缩，促进血小板血栓的形成[12]。暴露的胶原可激活内源性凝血途径，破坏的血管壁还可释放组织凝血活酶，激活外源性凝血途径，形成红色血栓。对于食管癌手术而言，手术创伤大，血管破损出血后，机体将动员一切凝血机制以阻止机体失血，从而处于高凝状态。②手术时病变组织和正常组织均可遭到损伤，破坏的组织和渗出液是促凝活性很强的组织凝血活酶， 组织凝血活酶进入血流，组织因子释放，激活外源性凝血途径[13]。③食管癌手术时间长，麻醉及术中静止不动，围术期低血压、血黏度增高都导致下肢静脉血流减慢。将改变血管内正常的层流状态，使血液中的有形成分，特别是血小板更多地接近血管壁，如果血管内皮异常，就非常容易形成血栓[14]。④因为肺组织中含有较多的组织纤溶酶原激活物（t-PA），在食管癌手术中常常会挤压肺组织可使大量的 t-PA 释放入血，降低了血液的纤溶活性。⑤食管癌手术过程中胸腔内负压减低，全身静脉回流受阻，血流缓慢、瘀滞，易促进血栓形成，同时食管癌行气腹时导致下肢静脉血液回流缓慢，是下肢静脉血栓形成的高危因素[15]。
1.3术后危险因素 ①食管癌术后患者禁食时间较长，术后的营养不良状况可导致血液浓缩，血液粘度增加，促进血小板聚集，增加了静脉血栓形成的风险，同时乳糜胸作为食管癌术后常见并发症，术后因乳糜液的大量丢失亦导致血液浓缩，血小板的聚集和凝血因子的增加无疑促进了血栓的形成。②食管癌术后患者行中心静脉置管时对血管及导管材质的选择、送管速度均可影响血流动力学的改变，尤其是上肢静脉血栓，多达65%与中心静脉置管有关[16]。③肺部并发症是食管癌术后最常见的并发症，在游离食管的过程中常常造成不同程度的肺挫伤，术后胸腔胃可对肺产生压迫，这些因素均可能是导致肺部感染发生率较高的重要原因。肺部感染后导致机体产生多种炎症介质，这些炎症介质不仅直接损伤血管内皮细胞，启动凝血反应，同时还能诱导内皮细胞和单核细胞表达组织因子，合成释放各种黏附分子、炎症介质、趋化因子，扩大炎症反应和促进血栓形成[17]。④此外食管癌患者术后并发吻合口瘘后延长患者卧床时间，缺乏肢体锻炼，减少了静脉肌肉泵作用是深静脉血栓形成的重要因素[18]。
2 食管癌术后DVT的临床特点及诊断方式
DVT多发生于术后1w，肿胀或水肿是最常见的临床表现，83%的DVT患者及63%的非DVT有此临床症状，表现为双侧肢体周径之差大于2cm。这需与食管癌术后低蛋白血症相鉴别，或者多为双下肢凹陷性水肿并伴白蛋白值降低。肢体疼痛较为少见，51%的DVT患者及41%的非DVT有此临床症状，触压时可有压痛，部分患者有足被動背屈时疼痛，抬高患肢后疼痛减轻。但即使微小的DVT也有可能发展成致命性的PE。因此针对食管癌术后患者轻微可疑的表现都应该引起重视，加强DVT的预防和治疗是减少PE发生的关键步骤。由于不少深静脉血栓形成患者常无明显症状，根据病史和临床表现，做出深静脉血栓形成的诊断准确率在50%以下[19]。对临床可疑病例，必须进一步通过一些特殊检查来确诊。
2.1 D-二聚体 D-二聚体是交联纤维蛋白的特异降解产物，是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物，诊断急性 DVT 的灵敏度较高（>99%），>0.5mg/L（ELISA法）有重要参考价值。由于手术本身即可激活凝血-纤溶系统，造成D-二聚体的升高，诊断价值不大，但其测定结果阴性可排除DVT的诊断的，故术后常规检测D-二聚体不失为筛查 DVT 的一种有效手段[20，21]。
2.2彩色多普勒超声 彩色多普勒超声作为一种无创性血管检测，已广泛应用于DVT的检测。其具有无创、可反复操作、确诊率高等优点。研究报道彩色多普勒超声诊断 DVT 的敏感度>93%、准确率>90%[22]。因此，彩色多普勒超声可准确判断静脉内是否有血栓及血栓累及的范围，可作为首选的确诊性检查手段。对于彩超检查不明确者则做血管造影等影像学检查。
2.3螺旋CT静脉成像、MRI静脉成像 螺旋CT静脉成像及MRI静脉成像准确性较高，可同时检查腹部、盆腔和下肢深静脉情况。然而，因需搬动患者，不能行床旁检查，限制了其在临床的应用。对于超声提示阴性的双下肢严重水肿患者来说，可选用此方法排除髂静脉的孤立性血栓。并且当怀疑有肺栓塞时，可同时进行CT 静脉造影（CTV）与 CT 肺动脉造影（CTPA）检查， 评估静脉的同时也可找到肺栓塞的影像学证据。
2.4静脉造影 静脉造影作为诊断DVT的“金标准”，其对肢体静脉主干血栓形成的诊断准确率较高，可了解血栓的部位、累及的范围及侧支建立的情况[23]。另外利用放射性核素125I的人体纤维蛋白原能被新鲜血栓摄取，含量超过等量血液摄取量的5倍，因而能检出早期的血栓形成，可用于高危患者的筛选检查。
3 食管癌术后DVT的预防
目前，食管癌术后预防DVT发生的系统措施已基本形成。食管癌患者术后充分水化、静脉营养支持和镇痛是预防下肢深静脉血栓形成的有效措施，重要的是术后鼓励患者抬高下肢和早期下床活动，但对于血栓形成的高危患者，其临床作用有限。术后常规使用止血药物以预防术后出血的错误观念，可能促使血栓形成，除了提高手术技术充分止血减少止血药物的应用外，术后的预防措施相关重要。目前常用的预防措施包括药物和机械方法两大类。
3.1预防药物 常用的预防药物包括一些口服抗凝和抗血小板药物，以及低分子右旋糖酐等，主要以小剂量肝素和低分子肝素[24]。口服抗凝药物虽然有较好的预防效果，但其缺点是有导致出血的可能，因而在服药期间必须做血凝机制监测。华法林在美国应用较广，多在骨科大手术后给患者服用；在欧洲则很少在临床使用。肝素具有抗血栓形成的功能，但无抗凝的作用，一般以5000U做皮下注射。由于肝素不能完全防止深静脉血栓形成，并且每日剂量超过5000U即增加并发出血的风险，近年来推荐使用的低分子肝素，因制备方法不同而略有差异，与传统肝素相比，低分子肝素是抑制Xa因子的作用增强，抑制Ⅱa和抗血小板的活性降低，临床抗凝效果增强，出血并发症和肝素诱导的血小板减少症的发生率明显下降，用药过程无需监测[24]，尽早使用低分子肝素可有效预防DVT的发生。
3.2机械预防 机械预防包括循序减压弹力袜（GEC）和患肢间断气囊压迫（IPC）等。其作用机制在不增加出血倾向的前提下显著提高下肢静脉血流速度和流量，增加血管壁剪切力，减少血液滞留，促进静脉的排空，而下一个减压阶段使血流充分回流。由于周期性加减压的机械作用产生搏动性血流通过远端肢体的深静脉系统，从而促进下肢血流循环，预防凝血因子的聚集及在血管内膜的粘附，防止血栓形成[25]。联合应用药物和机械性预防措施，可进一步降低术后下肢深静脉血栓形成的发生率。对深静脉置管而言，选择近心端的大静脉（股静脉或锁骨下静脉）血栓发生率较远心端静脉明显降低，对于食管癌患者而言，尽早拔除深静脉置管是预防深静脉血栓形成的更好办法。
针对食管癌术后深静脉血栓预防措施及时机的选择，因考虑到食管癌术后形成DVT的风险较高，应考虑尽早行药物联合机械预防措施。
4 食管癌术后DVT的治疗
食管癌术后对于高度疑诊为DVT者，如无抗凝禁忌，应尽早给予抗凝治疗，而无需等待确诊结果。DVT一经确诊，需尽早采取相应足够治疗措施。传统的方法是卧床休息，抬高患肢，抗凝治疗，但仍难防止肺栓塞的发生，且远期多伴有深静脉血栓形成后综合征（PTS）。而对于食管癌术后DVT的治疗，最主要的并发症为出血，严重出血同样可危及患者生命，制定抗血栓治疗个体化方案，对DVT的治疗至关重要。动态监测血栓形成风险及出血风险，才能更好地保障抗栓治疗的有效性和安全性。
一般认为，对于症状较轻的、周围型深静脉血栓形成，或者病程超过2w者拟溶栓治疗；而对症状严重，甚至出现青紫的患者多需手术治疗[23]。
4.1药物治疗 临床上常用的溶栓药物有链激酶、尿激酶和rt-PA，而以尿激酶应用最为广泛，一般认为在发病1w内溶栓治疗的效果最佳，病程超过1月者疗效明显降低[26，27]。另一方面，抗凝治疗可抑制血栓形成和蔓延，但对已形成的血栓不起治疗作用。此外口服双嘧达莫、阿司匹林等均有祛聚作用。近年来，随着介入技术的发展，经溶栓导管直接灌注溶栓药物处理深静脉血栓（CDT），使高浓度的溶栓药物直接进入血栓中，达到最佳溶栓效果，并降低了全身出血的并发症。对于 CDT后无法溶解的重度髂静脉狭窄或闭塞性病变，应行球囊扩张及支架置入术[27]。用药期间需密切监测凝血功能防止出血，APTT维持在正常对照的1.5～2.5倍为宜。
4.2手術治疗 DVT 患者是否进行手术取栓，目前仍有争议。美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians， ACCP）推荐对于症状<7d、机体功能状态良好、预计生存时间>1年者，如条件允许，建议行血栓切除术，以减少急性症状并降低血栓后病死率[28]。严重髂-股静脉血栓溶栓治疗无效或禁忌及锁骨下静脉严重狭窄或闭塞，特别是合并肢体青紫可能出现静脉坏疽者需积极行深静脉血栓摘除术或静脉转流术，迅速缓解肢体水肿，促进静脉侧支的建立，尽可能地保存深静脉瓣膜功能[29]。
综上所述，食管癌术后DVT的发生率较高，针对性的术前评估血栓形成的高危因素、术中有意识性的保护、术后积极的预防，形成一套防治术后DVT形成的全程监控仍然是胸外科未来防治食管癌术后DVT工作的重点。
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