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华法林单纯抗凝对2型糖尿病合并肺栓塞患者
血流动力学及肺功能的影响
霍志荣
广东省东莞市第三人民医院呼吸科，广东东莞 523000
[摘要] 目的 探讨华法林单纯抗凝对2型糖尿病（T2DM）合并肺栓塞患者血流动力学及肺功能的影响。 方法 将广东省东莞市第三人民医院2010年10月～2014年12月收治的72例T2DM合并肺栓塞患者按照治疗方法分为对照组（n=35）与观察组（n=37），分别给予肝素与华法林进行抗凝治疗。比较两组治疗前后血流动力学相关指标、肺功能相关指标、英国医学研究理事会（MRC）呼吸困难量表评分、日常生活活动能力（ADL）评分及6 min步行距离（6MWD）、血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平、凝血功能相关指标。 结果 两组治疗后全血黏度、血浆比黏度、血细胞比容、纤维蛋白原水平均显著低于治疗前（P < 0.05或P < 0.01），观察组治疗后上述指标水平均显著低于对照组（P < 0.05）。观察组治疗后一秒用力呼气容积（FEV1）、一秒用力呼气容积预计值（FEV1%）、用力肺活量（FVC）均显著高于治疗前及对照组（P < 0.05）。两组治疗后MRC呼吸困难量表评分均显著低于治疗前，ADL评分高于治疗前及6MWD长于治疗前（P < 0.05）；两组治疗后MRC呼吸困难量表评分、ADL评分及6MWD比较差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后血清TNF-α及MCP-1水平均显著低于治疗前（P < 0.05或P < 0.01），观察组治疗后上述指标水平均显著低于对照组（P < 0.05）。两组治疗后凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）均显著长于治疗前，国际标准化比值（INR）显著高于治疗前（P < 0.05或P < 0.01），两组治疗后上述指标比较差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 华法林与肝素均对T2DM合并肺栓塞血流动力学、肺功能及凝血功能产生影响，但华法林影响更大，说明华法林治疗T2DM合并肺栓塞效果更显著。
[关键词] 2型糖尿病合并肺栓塞；肝素；华法林；肺功能；血流动力学；凝血功能
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（a）-0064-05
Impact of Warfarin anticoagulation alone on hemodynamics and pulmonary function in type 2 diabetes mellitus complicated with pulmonary embolism patients
HUO Zhirong
Department of Respiration， the Third People′s Hospital of Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan 523000， China
[Abstract] Objective To investigate the impact of Warfarin anticoagulation alone on hemodynamics and pulmonary function in type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with pulmonary embolism patients. Methods 72 cases of T2DM complicated with pulmonary embolism patients treated in the Third People′s Hospital of Dongguan City， Guangdong Province from October 2010 to December 2014 were divided into control group （n=35） and observation group （n=37） according to the treatment method. Heparin and Warfarin anticoagulation was used in control group and observation group respectively. The related parameters of hemodynamics， related parameters of pulmonary function， medical research council （MRC） dyspnea scale score， activity of daily living （ADL） score， 6MWD， TNF-α， MCP-1 and related parameters of coagulation function before and after treatment between two groups were compared. Results The levels of whole blood viscosity， plasma viscosity， hematocrit and fibrinogen after treatment in two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）， the levels of above parameters after treatment in observation group were significantly lower than those in control group （P < 0.05）. FEV1， FEV1%， FVC after treatment in observation group were significantly higher than before treatment and control group （P < 0.05）. MRC dyspnea scale scores after treatment in two groups were significantly lower than before treatment， ADL scores after treatment in two groups were higher than before treatment， 6MWD after treatment in two groups were longer than before treatment （P < 0.05）. MRC dyspnea scale scores， ADL scores and 6MWD after treatment in two groups were compared， with statistical differences （P < 0.05）. Serum levels of TNF-α and MCP-1 after treatment in two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）， the levels of above parameters after treatment in observation group were significantly lower than those in control group （P < 0.05）. PT and APTT after treatment in two groups were longer than before treatment， INR after treatment in two groups were higher than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）， above parameters after treatment in two groups were compared， with statistical differences （P < 0.05）. Conclusion Warfarin and Heparin are impact on hemodynamics， pulmonary function and coagulation function in T2DM complicated with pulmonary embolism， but Warfarin influence is greater， that Warfarin is more effective in the treatment of T2DM complicated with pulmonary embolism.
[Key words] Type 2 diabetes mellitus complicated with pulmonary embolism； Heparin； Warfarin； Pulmonary function； Hemodynamics； Coagulation function
目前，对2型糖尿病（T2DM）血管并发症的研究主要集中于周围动脉病变特别是缺血性糖尿病足的研究，对静脉病变尤其是深静脉血栓形成的临床研究未得到充分地重视[1]。近年来，T2DM患者下肢深静脉血栓的发生率呈现逐年上升的发展趋势，由于血栓脱落而造成肺栓塞的临床发病率及病死率也随之上升，对患者生命质量造成了极大损伤。因此，应加强对T2DM合并肺栓塞患者进行有效治疗，以改善其临床症状[2-3]。目前，临床上常见的治疗方法为肝素抗凝治疗。本研究采用华法林抗凝疗法对T2DM合并肺栓塞进行治疗，探讨该方法对T2DM合并肺栓塞患者血流动力学及肺功能的影响，旨在对华法林治疗T2DM合并肺栓塞的效果进行初步探讨。
1 资料与方法
1.1 一般资料
入组对象为2010年10月～2014年12月入住广东省东莞市第三人民医院（以下简称“我院”）的72例T2DM合并肺栓塞患者，按照治疗方法分为对照组（n=35）与观察组（n=37）。对照组35例患者中，男19例，女16例；年龄27～73岁，平均（53.28±6.55）岁；临床表现：呼吸窘迫12例，心悸9例，胸部疼痛7例，咳嗽或咳血7例；患者从出现症状到入院治疗时间为3 h～2周，平均（3.29±0.21）d。观察组37例患者中，男22例，女15例；年龄29～72岁，平均（55.82±6.93）岁；临床表现：呼吸窘迫13例，心悸11例，胸部疼痛8例，咳嗽或咳血5例；患者从出现症状到入院治疗时间为2 h～2周，平均（3.18±0.17）d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。两组患者研究均获得我院医学伦理委员会批准，所有入选者知情同意参加研究。
1.2 纳入标准
①均符合糖尿病诊断标准：糖化血红蛋白（HbA1c）≥ 6.5%或空腹血糖（FPG）≥ 7.0 mmol/L或口服糖耐量试验2 h血糖≥ 11.1 mmol/L；②经肺动脉CT血管造影（CTPA）诊断为肺栓塞；③无已知再发危险因素；④临床资料完整者；⑤对本研究中抗凝药物无过敏体质者[4]。
1.3 排除标准
①不符合上述诊断标准；②先天性血液疾病者；③近3年来有肺栓塞发病史；④恶性肿瘤者；⑤严重肝、肾等脏器损伤者；⑥严重精神疾病患者；⑦不愿配合治疗者。
1.4 治疗方法
对照组给予肝素（天津市生物化学制药厂生产，批号：H20010300）抗凝治疗，初始给药剂量为3000～5000 U，静脉注射，之后按照活化部分凝血酶时间（APTT）水平调剂给药剂量，使其维持在正常水平的1.5～2.5倍范围内，待APTT水平稳定之后，改用皮内注射的方式给药，每隔12 h给予250 U/kg的剂量。观察组则给予华法林（上海信谊药厂有限公司生产，国药准字H31022123）进行抗凝治疗，给药剂量为3 mg/d，给药方式为口服。两组治疗时间均为1周。
1.5 相关指标评定及测定方法
1.5.1 呼吸功能评定 采用英国医学研究理事会（MRC）呼吸困难量表对呼吸功能进行评定，0分为未发生气促症状；1分为在剧烈运动时发生气促症状；2分为爬楼或爬高时出现气促症状；3分为与同龄人相比，步行时发生气促症状；4分为步行90 m后由于气促而被迫停止活动；5分为无法离开房间或穿衣时出现气促症状。MRC呼吸困难量表分值越高，表明呼吸功能越差[5]。
1.5.2 日常生活活动能力（ADL）评定 采用Speetor方法对患者衣、食、住、行等活动能力进行评定，完全自理为1分，需借助外人帮助为0分，满分为6分。分值越高，表明患者ADL越佳[6]。
1.5.3 6 min步行距离（6MWD）测定 按照ATS指南，在平直地面上画出一条长度约为50 m的跑道，嘱咐患者在跑道内以最快的速度往返步行，并记录患者6 min内步行的实际距离大小，每隔10 min测定1次，共测定3次，取其平均值。
1.5.4 凝血功能指标测定 抽取患者全血1.8 mL置入含有0.2 mL枸橼酸钠抗凝剂的采血管中，将其立刻混匀之后送检。凝血功能相关指标[凝血酶原时间（PT）、APTT、国际标准化值（INR）]均应用法国Stago公司生产的STA-R型全自动血凝分析仪及其配套试剂进行测定分析，在标本抽取后2 h之内检测完毕[7]。
1.5.5 肺功能指标 采用IOS肺功能测量仪（MS-IOS）对患者肺功能相关指标[一秒用力呼气容积（FEV1）、一秒用力呼气容积预计值（FEV1%）及用力肺活量（FVC）]水平进行测定分析。
1.5.6 血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平测定 血清标本TNF-α水平经酶联免疫吸附法（ELSIA）进行检测，应用型号为SCP00型R&D试剂盒，严格按照试剂盒上的说明书进行检测；MCP-1水平采用ELISA进行测定，应用型号为STA00C型R&D试剂盒，严格按照试剂盒上的说明书进行检测。
1.6 观察指标
比较两组治疗前后血流动力学相关指标（全血黏度、血浆比黏度、血细胞比容、纤维蛋白原）、肺功能相关指标、MRC评分、ADL评分及6MWD、血清TNF-α及MCP-1水平、凝血功能相关指标变化情况。
1.7 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据加以统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后血流动力学相关指标比较
两组治疗后全血黏度、血浆比黏度、血细胞比容、纤维蛋白原水平均显著低于治疗前（P < 0.05或P < 0.01），观察组治疗后上述指标水平均显著低于对照组（P < 0.05）。见表1。
2.2 两组治疗前后肺功能相关指标比较
对照组治疗前后FEV1、FEV1%及FVC比较差异均无统计学意义（P > 0.05），观察组治疗后上述指标水平均显著高于治疗前及对照组（P < 0.05）。见表2。
2.3 两组治疗前后MRC呼吸困难量表评分、ADL评分及6MWD比较
两组治疗后MRC呼吸困难量表评分均显著低于治疗前，ADL评分高于治疗前及6MWD长于治疗前（P < 0.05）；两组治疗后MRC呼吸困难量表评分、ADL评分及6MWD比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
表3 两组治疗前后MRC呼吸困难量表评分、ADL评分及6MWD比较（x±s）
注：与本组治疗前比较，*P < 0.05；与对照组治疗后比较，△P < 0.05；MRC：英国医学研究理事会；ADL：日常生活活动能力；6MWD：6 min步行距离
2.4 两组治疗前后血清TNF-α及MCP-1水平比较
两组治疗后血清TNF-α及MCP-1水平均显著低于治疗前（P < 0.05或P < 0.01），观察组治疗后上述指标水平均显著低于对照组（P < 0.05）。见表4。
2.5 两组治疗前后凝血功能相关指标比较
两组治疗后PT、APTT均显著长于治疗前，INR显著高于治疗前（P < 0.05或P < 0.01），两组治疗后上述指标比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。
表5 两组治疗前后凝血功能相关指标比较（x±s）
注：与本组治疗前比较，*P < 0.05，**P < 0.01；与对照组治疗后比较，△P < 0.05；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；APTT：活化部分凝血酶时间
3 讨论
近年来，T2DM的临床发病率在全世界范围内呈现逐年上升的发展趋势，由于T2DM患者处于高凝状态，因此T2DM合并肺栓塞的临床发病率较非糖尿病患者显著升高，且趋于年轻化，往往反复发作，致死率及致残率均处于较高水平[8]。T2DM合并肺栓塞也处于其他缺血性血管疾病的高风险之中，所以应对其进行及时治疗。
T2DM合并肺栓塞是由肺动脉或分支血管被阻塞，肺循环功能出现障碍而引起，主要包括肺血栓栓塞（PTE）、羊水栓塞、脂肪栓塞综合征以及空气栓塞等类型。在引起T2DM合并肺栓塞的因素中，由静脉或右心系统产生的血栓占99%以上[9-12]，因此通常所说的肺栓塞就指的是PTE。T2DM合并肺栓塞最理想的治疗结果是有效消除PTE，及时地缓解临床病理性症状，确保机体有充足的血液循环容量，预防再生的出现。创伤在肺栓塞成因中占有十分重要的地位，然而其具体形成机制目前尚未完全明晰，这可能是由于组织损伤之后产生一些物质而造成的。
血流动力学指标能够很好地反映机体内生理或病理性变化，所以在临床进行血流动力学的监测能够对疾病的发展、进展加以了解。随着医疗技术的不断发展，血流动力学监测在疾病治疗方案的确定以及筛选方面发挥着十分重要的作用[13-14]。T2DM合并肺栓塞患者一般多存在血液循环方面的变化，血液黏稠度水平上升，血流动力学各项指标发生异常性改变等情况，对于T2DM合并肺栓塞造成影响，所以在临床治疗过程中应给予患者充分地重视。所以，监测此类患者的血流动力学指标水平，对患者的临床治疗具有十分重要的意义[15-16]。
目前，临床上治疗T2DM合并肺栓塞的方法有多种，包括溶栓、抗凝、介入等途径，其中抗凝治疗是目前常用的方法。目前，最为常见的抗凝药物有华法林及肝素两种。华法林是双香豆素衍生物类抗凝药物，其可与维生素K竞争性地和肝脏相关的酶蛋白之间相结合，从而阻碍维生素K的利用而出现抗凝功能。药理学研究已证实[17-18]，华法林主要通过凝血酶原的减少而发挥作用，对于心房颤动、心房颤动复律、肺血栓等具有非常理想的临床疗效。然而，T2DM合并肺栓塞的治疗窗范围较窄，在临床上调整给药剂量时极易引起血栓加剧或出血，因此华法林治疗T2DM合并肺栓塞一直备受关注[19]。血流动力学的一些参数，如全血黏度、血浆比黏度、血细胞比容、纤维蛋白原等，直接地提示病变部位、变化程度及采用华法林治疗的局部效果。本研究结果提示，华法林可能通过本身的抗凝作用，降低患者的血液黏度，改善患者的血流动力学指标，肺部血液循环也明显好转，从而对肺和血管起到保护作用。
T2DM合并肺栓塞患者慢性炎症的特征为中性粒细胞、巨噬细胞以及CD8+淋巴细胞在气道腔、肺实质以及气道壁等部位的聚集，这些炎性细胞会释放出不同的炎性因子，如TNF-α、MCP-1等因子，这些炎性因子从循环系统之中趋化炎性细胞、放大炎症效应以及诱导结构改变，同氧化应激与蛋白酶等共同作用，促进疾病的发生与发展。在众多炎性细胞因子中，TNF-α是细胞因子发生级联反应的初级因子以及触发成分，能使上皮细胞、巨噬细胞以及肺组织的核因子-κB（NF-κB）活性显著增大，且会诱导血管细胞黏附因子（VCAM-1）的表达，而该因子会参与炎症过程中淋巴细胞、中性粒细胞以及单核细胞等的黏附与浸润过程，从而引起肺部上皮组织受损，且会诱导产生一系列的细胞因子[20]。MCP-1是近年来备受关注的T2DM合并肺栓塞炎症标志物，其在气道单核细胞的迁移以及募集过程中发挥着十分重要的作用，而单核-巨噬细胞是参与疾病炎症形成的一种重要的炎性细胞，可促进T2DM合并肺栓塞的发生与发展[21]。本研究结果显示，两组治疗后血清TNF-α及MCP-1水平均显著低于治疗前（P < 0.05或P < 0.01），观察组治疗后上述指标水平均显著低于对照组（P < 0.05），此结果与上述结论相符。
综上所述，华法林与肝素均对T2DM合并肺栓塞血流动力学、肺功能及凝血功能产生影响，但华法林影响更大，说明华法林治疗T2DM合并肺栓塞效果更显著。
[参考文献]
[1] 项海燕.华法林抗凝治疗的临床应用概述[J].重庆医学，2012，41（16）：1652-1654.
[2] 丁艳艳，张永祥.肺栓塞102例诊治分析[J].中国误诊学杂志，2011，11（7）：1669-1670.
[3] 阿依提拉汗·艾力，沙代提古丽·苏比.氨茶碱与呼吸功能训练治疗慢性阻塞性肺疾病分析[J].中华全科医学，2013，11（1）：94.
[4] Doering G，Parameswaran LG，Murphy TF. Differential adaptation of microbial pathogens to airways of patients with cystic fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease [J]. Fems Microbiol Rev，2011，35（1）：124-146.
[5] 刘大为.血流动力学从监测走向治疗[J].中国危重病急救医学，2012，24（1）：1-3.
[6] Gary JL，Barber RC，Reinert CM，et al. A prospective study of thrombophilia in trauma patients with pulmonary embolism [J]. J Trauma Acute Care Surg，2012，72（1）：247-250.
[7] Koracevic G，Atanaskovic V. Is atrial fibrillation a prognosticator in acute pulmonary thromboembolism？[J]. Med Princ Pract，2010，19（2）：166.
[8] 苏宏宁.尿激酶溶栓治疗急性肺栓塞近远期疗效评价[J].临床和实验医学杂志，2012，11（12）：970-971.
[9] Kline JA，Slattery D，O Neil BJ，et al. Clinical features of patients with pulmonary embolism and a negative PERC rule result [J]. Ann Emerg Med，2013，61（1）：122-124.
[10] 王莹，郑英丽，蔡慎，等.两种抗凝药物方案治疗肺栓塞的疗效及经济学对比分析[J].中国药物应用与监测，2010， 7（4）：200-201.
[11] Zondag W，den Exter Pl，Crobach MJ，et al. Comparison of two methods for selection of out of hospital treatment in patients with acute pulmonary embolism [J]. Thromb Haemost，2013，109（1）：47-52.
[12] 沈卓群，陈宇清，周新.低分子肝素联合华法林治疗老年急性非大面积肺栓塞14例临床分析[J].中国医师进修杂志，2010，33（10）：50-51.
[13] 邝土光，杨嫒华，王辰，等.次大面积肺栓塞患者溶栓或单纯抗凝治疗[J].中华结核和呼吸杂志，2010，33（5）：395-397.
[14] 中华医学会呼吸病学分会.肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24（5）：259-264.
[15] 姬玉昆，宋淑清，王文颖，等.次大面积肺血栓栓塞症的不同治疗方法临床观察[J].现代中西医结合杂志，2013， 22（23）：2558-2560.
[16] 刘颖，薛忠文.伊洛前列素联合抗凝治疗12例次大面积肺栓塞的疗效观察[J].中国现代医生，2015，53（16）：83-85.
[17] 费建文，唐燕，姜俊杰，等.中老年人创伤后急性次大面积肺栓塞的溶栓和抗凝治疗[J].中华老年医学杂志，2013， 32（7）：734-737.
[18] 吴轶雄，林国盛，陈国欢，等.溶栓加序贯抗凝治疗次大面积肺栓塞疗效观察[J].临床内科杂志，2011，28（12）：835.
[19] 钟洪玉.小剂量尿激酶溶栓联合肝素和华法林抗凝治疗肺栓塞与肝素联合华法林抗凝治疗肺栓塞临床疗效对比[J].国际医药卫生导报，2013，19（3）：389-391.
[20] 刘阳.华法林对创伤性肺栓塞患者血流动力学的影响[J].重庆医学，2013，42（36）：4412-4414.
[21] 姜鹏程.溶栓联合抗凝疗法治疗老年次大面积肺栓塞的有效性及安全性[J].现代中西医结合杂志，2014，23（12）：1321-1323.
（收稿日期：2015-11-05 本文编辑：李亚聪）