[摘要] 目的 探讨小剂量尿激酶联合低分子肝素钙、血栓通治疗亚急性期下肢深静脉血栓的疗效及安全性。 方法 51例确认为LEDVT的患者给予尿激酶20万U溶于100mL生理盐水中，应用输液泵经患肢足背静脉注射，于半小时内滴完，每天一次，连续5～7d。同时应用注射用血栓通（冻干） 0.5溶于生理盐水250mL静脉滴注，每日1次。低分子肝素钙注射液4100U皮下注射，1次/12h，连续5d。第3天加用华法林钠片2.5mg，每日一次，并根据PT调整药量。 结果 本组51例，痊愈8例（16%），有效34例（67%），无效9例（17%），总有效率为82%。治疗前后HCT、Fg都有所降低，自身对照有显著性差异（P<0.05）。 结论 小剂量尿激酶延迟溶栓联合低分子肝素钙、血栓通治疗亚急性期下肢深静脉血栓是安全有效的方法。
[关键词] 小剂量尿激酶；低分子肝素钙；血栓通；亚急性期下肢深静脉血栓
[中图分类号] R543.6 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）13-78-04
[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of a small dose of urokinase combined with low-molecular-weight heparin calcium and panax notoginseng saponins （PNS） in the treatment of lower extremity deep venous thrombosis（LEDVT）. Methods Fifty-one patients diagnosed with LEDVT were treated with an intravenous injection of 200，000 U of urokinase dissolved in 100 mL normal saline through infusion pump in the dorsal foot of the affected limb. Meanwhile，0.5g of PNS injection dissolved in 250mL of normal saline were intravenously injected once a day.4100U of low-molecular-weight heparin calcium （Fraxiparine） was subcutaneously injected one per 12 h for 5 consecutive days.From the third day，warfarin tablets 2.5 mg were added，once a day，and the dose was adjusted according to PT. Results In 51 patients of this group， 8 patients were recovered （16%），34 were treated effectively （67%），and 9 were treated ineffectively （17%）. The total efficiency was 82%.Before and after treatment， both HCT and Fg were reduced， showing a significant difference by self-control （P<0.05）. Conclusion It is a safe and effective method for treating LEDVT by a small dose of urokinase for delaying thrombolysis combined with low-molecular-weight heparin calcium and PNS.
[Key words] Small doses of urokinase；Low-molecular-weight heparin calcium；Panax notoginseng saponins （PNS）；Subacute lower extremity deep venous thrombosis （LEDVT）
深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指血液在深静脉腔内异常凝结，阻塞静脉管腔，导致静脉回流障碍，引起远端静脉高压、肢体肿胀、疼痛及浅静脉扩张等临床症状，多见于下肢，可造成不同程度的慢性深静脉功能不全，严重时可致残。另外，深静脉栓子脱落可致肺栓塞，从而危及生命。下肢深静脉血栓形成（low extremity deep venous thrombosis，LEDVT）以在急性期（即1周内）溶栓治疗为佳，特别是72h内溶栓效果最好。但由于患者临床症状不典型，就诊意识不强，许多下肢深静脉血栓形成患者就诊时大多已超过1周，特别是72h。由于DVT溶栓治疗，对及时解除血管阻塞及使深静脉瓣膜功能的保存等方面仍具有重要意义，因此于2008年开始我院对住院的亚急性期（即8～30d）深静脉血栓形成患者仍予延迟溶栓治疗，并取得较好的效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
51例患者均为2008年6月～2013年8月住院患者，其中男18例，女33例；年龄24～83岁；发病至治疗时间8～22d；左下肢35例，右下肢16例。病因：外科手术后3例，骨折后卧床13例，扩张型心肌病及老年性瓣膜退行性变合并心衰各1例，2型糖尿病或合并糖尿病18例，左肺中央型肺癌1例，妊娠1例，脑中风后遗症7例，没有明确病因9例，51例患者的患肢都有不同程度的肿胀、麻木、疼痛、浅静脉扩张、患肢皮温升高等。
1.2 诊断标准
均符合DVT诊断标准[1]，并排除未控制高血压[血压≥180和（或）110mm Hg]；6个月内有活动性内出血或自发性颅内出血；2周内大手术、器官活检或不易压迫的血管穿刺；15d内的严重创伤；1个月内的神经外科或眼科手术；心肺复苏术后；PT>28s或纤维蛋白原（Fg）<1.0g/L或PLT<80×109/L。
1.3 治疗方法
患者卧床抬高患肢，实验室检查血小板、凝血三项（PT、APTT、Fg）正常，患者给予尿激酶（辽宁卫星制药厂，H21022004）20万U溶于100mL生理盐水中，应用输液泵经患肢足背静脉注射，于半小时内滴完，每天一次，连续5～7d。注射时于踝上方结扎橡胶止血带阻挡皮下浅静脉血流，迫使药物流经阻塞段血栓，同时应用注射用血栓通（冻干）（广西梧州制药股份有限公司，Z20025652）0.5溶于生理盐水250mL静脉滴注，每日1次。低分子肝素钙（速碧林）[葛兰素史克制药（苏州）有限公司，J20090005]4100U皮下注射，1次/12h，连续5d。第3天加用华法令片华法林钠片（上海信宜药厂有限公司，H31022123）2.5mg，每日一次，并根据PT调整药量。用药期间，监测血常规及凝血三项（PT、APTT、Fg）。如PT>28s或纤维蛋白原（Fg）<1.0g/L，或PLT<80×109/L，或有出血倾向者，则及时停用尿激酶，恢复后再用。治疗期间病情加重甚至出现并发症或出现患者不能耐受的不良反应时终止治疗。
1.4 观察指标
每3日测量双肢髌骨上缘10cm处大腿周径，监测凝血三项及血常规，同时观察有无头痛，皮肤有无出血点，肢端有无坏死。
1.5 疗效判定
1.5.1 疗效判断标准[2] （1）痊愈：患肢肿胀消失，双下肢周径差≤0.5cm，站立或活动后无下肢胀痛；超声多普勒示血栓完全溶解；（2）有效：患肢肿胀减轻，双下肢周径差≤2.5cm，站立或活动后下肢胀痛改善；超声多普勒示血栓部分溶解伴再通；（3）无效：患肢肿胀未消失，双下肢周径差>2.5cm，胀痛无改善；超声多普勒示血栓部分溶解但未再通或血栓无变化。
1.5.2 结合超声多普勒辅助疗效判断 （1）痊愈：超声多普勒示血栓完全溶解；（2）有效：超声多普勒示血栓部分溶解伴再通；（3）无效：超声多普勒示血栓部分溶解但未再通或血栓无变化。
1.6 统计学分析
数据以（）表示。计量资料治疗前后自身比较采用配对t检验，全部统计应用SPSSl0.0软件分析完成。
2 结果
2.1 临床疗效比较
本组51例，痊愈8例（16%），有效34例（67%），无效9例（17%），总有效率为82%。溶栓过程中l例出现PLT<80×109/L，暂停尿激酶溶栓及停用低分子肝素钙，每天复查血常规，2d血小板恢复正常，继续予溶栓治疗，无皮肤及内脏出血迹象，无肺栓塞和下肢坏死。随访1年，无复发病例。
2.2 对血液流变学指标的影响
3 讨论
深静脉血栓是临床常见的疾病，多发生于下肢，栓子脱落可引起肺栓塞，合称为静脉血栓栓塞症。文献报道，70%～90%急性肺栓塞是由于深静脉血栓脱落所致，特别是下肢深静脉血栓[3]。深静脉血栓形成治疗的主要目的是预防肺栓塞，特别是病程早期，血栓松软，与血管壁粘连不紧，极易脱落，因此应采取积极的治疗措施。另外通过抗凝及溶栓等积极治疗措施可以恢复深静脉血液回流得到恢复，从而保存静脉瓣膜及其单向开放功能[4]，防止血栓形成后综合征。静脉血栓形成的主要病因有三个方面：静脉壁损伤，静脉血流缓慢，异常的血液高凝状态。造成上述情况原因的原发因素包括抗凝血酶缺乏、先天性异常纤维蛋白原血症、高同型半胱氨酸血症等，继发因素包括肥胖、吸烟、手术、创伤、制动、恶性肿瘤化疗、心衰、妊娠及口服避孕药、长期航空旅行等[5]。
本组除9例不能明确病因外，其余42例发病机制均与以上因素有关，占82.4%。抗凝治疗是深静脉血栓的基本治疗方法，可以有效防止血栓的再形成和复发。Hirsh等[6]指出，抗凝治疗要监测凝血指标，以维持适当剂量，抗凝药物剂量过小达不到治疗效果，过大易导致出血。但Mansonl等[7]发现此方法效果并不理想，可能与血液中肝素藕合蛋白水平升高导致血中游离药物浓度减少有关。美国斯坦相大学的COON等于1994年发表了具有里程碑意义的研究结果，21例髂股静脉血栓患者采用导管介入溶栓治疗，达到了令人满意的效果，72%的血栓完全溶解[8]。随着世界范围内对深静脉溶栓的广泛开展，对深静脉溶栓的方法、方式也越来越多。国内董国祥等[9]通过穿刺患肢浅静脉后，然后以弹力绷带加压包扎阻断浅静脉，用输液泵持续交替滴注抗凝药物流经深静脉血栓，从而取得较传统抗凝较好的效果。因此在近几年的临床工作中，本人采用抗凝与溶栓治疗相结合的方法治疗深静脉血栓以期传达到更好治疗效果。目前临床常用的抗凝药物主要有普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠及华法林等，这些药物可降低血小板活力，降低其黏附性，改变纤维凝块结构，提高血栓易溶性；而用于溶栓的药物主要有尿激酶、链激酶、重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA）[10]。尿激酶是从人尿中提取的丝氨酸蛋白酶，能使纤溶酶原的精氨酸一缬氨酸化学链断裂，直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，从而使纤维蛋白降解，发挥溶栓作用；而链激酶易产生抗原性导致过敏反应，临床应用相对较少；rt-PA溶栓效果较好，并发症相对较少，但价格昂贵，限制了其广泛应用。故临床应用尿激酶较多[11-13]。
应用尿激酶治疗深静脉血栓形成国外一般采用4400U/kg冲击治疗，然后以4400U/kg持续静脉输液12～72h[14-15]。这种方案出血并发症的风险并不少见，部分患者严重者可因颅内出血而死亡。因此本人采用小剂量尿激酶延迟溶栓联合低分子肝素钙、血栓通治疗下肢深静脉血栓，以期减少出血等并发症，同时达到较好溶栓效果。通过足背静脉留置针以输液泵泵入小剂量尿激酶，利用下肢静脉交通支的生理功能，即交通支内的瓣膜使浅静脉血液单向流入深静脉，使尿激酶通过交通支进入深静脉。输液泵的动力作用可减少药物进入体循环，增加血栓部位的局部药物浓度，减少出血等并发症的发生。而中成药注射用血栓通（冻干）主要成分为三七总皂苷，功用可扩张血管，改善血液循环，增强抗凝药物作用，提高血栓易溶性。
另外，溶栓时间的选择，近年来认为起病2周内溶栓效果满意，时间越早，治疗效果越好。但为了最大限度解除血管阻塞及保存深静脉瓣膜功能，我们仍对亚急性期患者给予溶栓治疗。因为机体内血栓形成是一个动态演变过程，即便是病程>2周的患者，也有新的血栓形成。我们通过长疗程尿激酶联合肝素及华法林的应用，增加了血栓溶解的可能性。本组结果表明，小剂量尿激酶延迟溶栓联合低分子肝素钙、血栓通治疗亚急性期下肢深静脉血栓是安全有效的方法。
[参考文献]
[1] 吴庆华，董国祥，罗小云，等.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南[J].中华普通外科杂志，2008，23（3）：235-238.
[2] 叶任高，陆再英.内科学[M].第6版.北京：人民卫生出版社，2004：353-355.
[3] 程显声.肺动脉栓塞文集[M].北京：人民卫生出版社.2002：101，319.
[4] 董一民，周龙珍，黄爱英，等.低分子肝素钙加尿激酶治疗深静脉血栓疗效观察[J].内蒙古中医药，2010，29（16）：10.
[5] 葛均波，徐永健.内科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：341.
[6] Hirsh J，Heoaur K.Establishing a therapeutic lange or hep-arintherapy[J].Ann intern Med，1999，324： 104-109.
[7] Mansonl M，Weiti JZ，Podor TH，et a1.The Variableanti-coagulant response to unfractional Hepatin in VIVOReflects binding to plasma protein rather then cleance[J].Eab Clin Med，2000，130：649-655.
[8] Coons WW，Willis PW，Keller JB.Venous thromboembolism and other venous disease in the Tecumseh community health study[J].Circulation，1994，48：839，846.
[9] 董国祥.实用血管外科学及护理学[M].北京：中国医药科学出版社，1995：202-208.
[10] 刘建华.小剂量尿激酶治疗下肢深静脉血栓形成50例疗效观[J].临床误诊误治，2010，23（7）：627.
[11] Bush RL，Lin PH，Bates JT，et al.Pharmacomechanical thrombectomy for treatment of symptomatic lower extremity deep venous thrombosis：safty and feasibility study [J].J Vasc Surg，2004，40（5）：965-970.
[12] Hoff W S，Hoey B A，Wainwright G A，et al.Early experience with retrievable inferior vena cava filters in high-risk trauma patients[J].J Am Coll Sung，2004，199（6）：869-874.
[13] 陈宋明，王东明，林吉进，等.尿激酶溶栓治疗下肢深静脉血栓形成的剂量探讨[J].中国全科医学，2004，7（23）：1783-1784.
[14] Rodger GM.Thrombolytic therapy in：Richard G，Foerster J，Lukens J，et al.Wintrobe’s clinical hematology[M].10th ed.Philadephia：Williams & Wilkins：1999：1804-1805.
[15] Hull R D.Peripheral venous disease.In：Goldman L，Bennett J C.Cecil textbook of medicine[M].21 st ed.Philadephia：W B Saunders Company，200：370-371.
（收稿日期：2014-04-16）