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摘 要 目的：分析1例长期使用华法林的心房颤动合并多种疾病患者在住院期间国际标准化比值（international normalized ratio， INR）异常升高的原因，促进临床合理用药。方法：从患者病理生理学因素和药物两方面探讨导致患者INR升高的原因。结果：华法林的抗凝效果受多种因素影响，包括发热、血浆白蛋白水平降低、肾功能不全和合并使用其他药物等。结论：对使用华法林治疗的心房颤动合并多种疾病患者，临床药师应进行实时药学监护，配合临床医师做到统筹兼顾。
关键词 华法林 心房颤动 国际标准化比值 药学监护
中图分类号：R973.2； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）01-0058-04
Participation of clinical pharmacist in the pharmaceutical monitoring of a patient with atrial fibrillation complicated with multiple diseases and abnormal increasing international normalized ratio
QIU Lei*， LAI Hongbing， XU Huailiang， YANG Zhifang**
（Department of Pharmacy， Jiuting Hospital of Songjiang District， Shanghai 201615， China）
ABSTRACT Objective： To analyze the cause of an abnormal increasing in international normalized ratio （INR） of a patient with atrial fibrillation complicated with multiple diseases during hospitalization， who has been treated with warfarin for long time and to promote clinical rational drug use. Methods： The causes of increased INR in this patient were discussed from two aspects： pathophysiological factors and drugs. Results： The anticoagulant effect of warfarin would be affected by many factors including fever， decreased plasma albumin level， renal insufficiency， the combined use of other drugs and so on. Conclusion： Clinical pharmacists should conduct real-time pharmaceutical monitoring and coordinate with clinicians to make overall plans with respect of the warfarin-taking patients with atrial fibrillation complicated with multiple diseases.
KEy WORDS warfarin； atrial fibrillation； international normalized ratio； pharmaceutical care
華法林是一种香豆素类口服抗凝药，能通过抑制维生素K依赖性的凝血因子而产生抗凝作用，心房颤动患者需使用其来预防血栓栓塞性疾病[1]。华法林的抗凝效果不仅易受合并使用的其他药物的影响[2]，且患者本身病理生理学状态的改变，如发热、低白蛋白血症、肾功能不全、心力衰竭等，也会对其抗凝效果产生影响[3]。本文通过报告1例长期服用华法林的心房颤动患者在住院期间国际标准化比值（international normalized ratio， INR）异常升高、临床药师分析其INR异常升高的原因并进行及时处理和药学监护的过程，为相关同仁在临床实践中开展个体化的药学监护提供参考。
1 病例资料
一患者，男，70岁，因“反复胸闷气促8年、症状加重1个月”于2018年8月15日被上海市松江区九亭医院内科收治入院。患者有心房颤动病史1年，规律服用华法林2.5 mg/d；有心功能不全病史（心功能Ⅳ级）8年，肾功能不全病史（慢性肾脏病4期）6年。入院诊断：扩张型心肌病；心功能不全；肾功能不全；心房颤动。
患者入院第1天，体温36.2 ℃，心功能较差，伴双下肢水肿。辅助检查发现，患者血肌酐水平194 mmol/L，凝血酶原时间（prothrombin time， PT）21.9 s，INR 1.94，脑利钠肽水平11 960 pg/ml。给予患者每日1次经静脉滴注多巴胺80 mg-多巴酚丁胺60 mg以及每日1次口服地高辛0.125 mg、托拉塞米20 mg、琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg和华法林2.5 mg治疗。
入院第7天，患者受凉发热，伴咳嗽、咳黄白痰，体温39.2 ℃。辅助检查发现，患者白细胞计数6.59×109/L，中性粒细胞百分数80.2%，血肌酐水平186 mmol/L，PT 24.0 s，INR 2.13，脑利钠肽水平15 870 pg/ml。X线检查提示，患者两肺慢性炎症并有陈旧灶，右侧肺部少量积液。考虑肺部感染可能，给予患者每日1次经静脉滴注头孢曲松钠2 g-盐酸莫西沙星0.4 g抗感染治疗。
入院第9天，患者体温38.6 ℃。辅助检查发现，患者白细胞计数16.93×109/L，中性粒细胞百分数95.8%，血肌酐水平339 mmol/L，白蛋白水平44 g/L，PT 26.6 s，INR 2.37，脑利钠肽水平>35 000 pg/ml。将患者的抗感染治疗方案更改为每日1次经静脉滴注亚胺培南西司他丁钠1 g。
入院第10天，患者体温38.0 ℃。辅助检查发现，患者白细胞计数12.69×109/L，中性粒细胞百分数93.4%，血肌酐水平384 mmol/L，白蛋白水平29 g/L，PT 38.2 s，INR 3.45，脑利钠肽水平>35 000 pg/ml。患者无出血相关症状，停用华法林。
入院第11天，患者体温38.4 ℃。辅助检查发现，患者血肌酐水平345 mmol/L，白蛋白水平31 g/L，PT 87.9 s，INR 8.22。患者无出血症状，给予肌肉内注射维生素K1 10 mg治疗。
入院第12天，患者体温37.6 ℃。辅助检查发现，患者血肌酐水平295 mmol/L，白蛋白水平30 g/L，PT 55.1 s，INR 5.06。患者没有出血症状，再次给予肌肉内注射维生素K1 5 mg治疗。
入院第16天，患者体温37.0 ℃。辅助检查发现，患者PT 29.3 s，INR 2.62。停用抗感染治疗。
入院第24天，辅助检查发现，患者PT 14.4 s，INR 1.25。恢复给予患者华法林抗凝治疗，剂量为每日1次口服0.625 mg，此后则依据其INR及时调整华法林剂量。
患者入院后INR的波动情况如图1所示。
2 讨论
患者INR异常升高后，临床医师组织临床药师会诊，共同商议后决定患者先暂停用华法林，同时给予维生素K1以纠正凝血功能。临床药师查阅患者病史及相关资料后认为，患者INR异常升高主要与其病理生理学因素和所用药物有关。
2.1 病理生理学因素
2.1.1 血浆白蛋白水平降低
在患者INR异常升高期间，其血浆白蛋白水平一直<正常值35 g/L。而华法林是一种蛋白结合率很高的药物，约99%的华法林会在血液循环中与血浆白蛋白结合[4]。患者血浆白蛋白水平降低可使游离华法林水平升高，从而增强华法林的抗凝效果。
2.1.2 发热
有关发热对抗凝药作用的影响的研究不多。Hylek等[5]进行的一项有关发热对华法林抗凝作用影响的研究显示，发热会增强华法林在INR>6的患者中的抗凝效果（P=0.04）。Penning-van Beest等[6]进行的一项随机、对照试验显示，发热患者血中的维生素K依赖性凝血因子Ⅶ水平低于心力衰竭患者。本文患者INR异常升高期间一直处于发热状態，发热可能是导致其INR升高的一个因素。
2.1.3 感染
患者入院后曾因受凉引起肺部感染，感染也可能影响了其凝血功能[7]，因为感染后可能诱发的细菌内毒素和炎症因子会损伤血管内皮细胞，激活机体凝血系统，造成凝血功能障碍。
2.1.4 其他疾病
患者入院时处于急性心力衰竭状态，此时其使用华法林治疗，华法林的抗凝效果可能增强[6]。患者入院时还罹患重度慢性肾功能不全，而慢性肾功能不全患者使用华法林治疗时的剂量应下调，否则易发生抗凝过度（INR>4）[4]，这是因为华法林在慢性肾功能不全患者中的代谢速率减慢、造成华法林蓄积所致[8]。
2.2 药物因素
华法林可与多种药物发生相互作用。华法林是外消旋混合物，通过细胞色素P450酶系（cytochrome P450， CYP）代谢，其中S-华法林主要通过CYP2C9代谢，R-华法林主要通过CYP1A2和CYP3A4代谢[9]。因此，能够影响上述肝酶的药物均可能会影响华法林的代谢和抗凝效果。本文患者入院后与华法林共同使用的药物首先是托拉塞米、地高辛、多巴胺、多巴酚丁胺和琥珀酸美托洛尔。其中，琥珀酸美托洛尔主要通过CYP2D6代谢，与华法林没有明显的相互作用；至于托拉塞米、地高辛、多巴胺和多巴酚丁胺，也未见有与华法林相互作用的研究报告。事实上，患者在使用上述药物治疗过程中其INR没有明显升高，它们与华法林应无明显的相互作用。
患者入院第7天开始接受抗感染治疗，所用抗菌药物先是盐酸莫西沙星和头孢曲松钠，后为亚胺培南西司他丁钠。有研究表明，盐酸莫西沙星、头孢曲松钠和亚胺培南西司他丁钠等广谱抗菌药物会抑制产维生素K的肠道菌群，使维生素K合成减少，而华法林为维生素K抑制剂，维生素K减少将导致华法林抗凝效果增强[10]。查阅美国FDA批准的盐酸莫西沙星说明书，内载该药不通过CYP代谢，其约52%代谢为葡萄糖醛酸苷和硫化物，约45%以原型自尿及粪便排泄，对华法林代谢相关的CYP没有抑制作用。但盐酸莫西沙星说明书中也明确指出，该药与华法林同时使用时，华法林的抗凝作用会增强，从而使患者INR升高。因此，对同时使用盐酸莫西沙星和华法林或其衍生物的患者，需监测其INR、PT或其他适宜的抗凝试验指标值。有关盐酸莫西沙星和华法林相互作用的确切机制尚不清楚，除盐酸莫西沙星有减少维生素K合成的作用外，还有研究显示盐酸莫西沙星可竞争性地结合华法林与血浆蛋白的结合位点，使结合型华法林转化为游离华法林，从而增强华法林的抗凝效果[11-12]。不过，在临床上，头孢曲松钠和亚胺培南西司他丁钠似对华法林的抗凝效果没有显著影响。
3 结语
华法林的抗凝效果受患者的病理生理学因素和共同使用的药物等因素的影响。对使用华法林治疗且合并多种疾病的患者，临床药师在日常工作中应予以重视，根据其INR变化情况及时调整华法林剂量，必要时调整同时使用的药物治疗方案，进行实时药学监护，保障患者安全、合理用药。
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