【摘要】 目的：探讨妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病诊治特点。方法：对15例妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病患者的发病特点、诊疗方法进行分析。结果：15例妊娠合并静脉血栓患者，14例用低分子肝素治疗，其中1例流产，1例发生严重肺栓塞后经大剂量尿激酶治疗后行剖宫产，1例并发胎盘早剥，放置可回收下肢静脉滤器，1例患者同时并发深静脉血栓和肺栓塞，放置下肢静脉滤器后行剖宫产术，1例要求结束妊娠，放置下肢静脉滤器后行人工流产术；所有患者经治疗后临床症状得到缓解，15 d后患肢肿胀、疼痛消失，患肢周径与健侧差距缩小到(1.9±0.4)cm。新生儿均正常健康，新生儿出生10 min Apgar评分均>8分。所有患者在治疗期间均无出血并发症，无死亡。结论：治疗妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病首选低分子肝素(或肝素)，非必要情况下不宜用溶栓治疗。应用下肢静脉滤器要把握适应证，必要时放置可回收下肢静脉滤器，防止发生严重性肺栓塞。
【关键词】 静脉血栓栓塞性疾病； 妊娠期深静脉血栓； 肺栓塞
静脉血栓栓塞性疾病(VTE)包括肺栓塞(PE)和深静脉血栓形成，但妊娠期间合并该病临床症状不特异，容易被忽视，往往会危及母婴的生命安全。在国外，妊娠期合并静脉血栓栓塞性疾病的患者死亡率约为10%[1]。国内妊娠期深静脉血栓形成的总发病率为0.05%，若静脉血栓的栓子脱落，经肺循环进入肺动脉导致肺栓塞发生，其发生率为0.003%。妊娠合并深静脉血栓患者死亡率为0.02%[2]。静脉血栓栓塞性疾病在普通人群中发病率很低，但在妊娠妇女中的发病率比非妊娠妇女高2~5倍[3]。深静脉血栓和肺栓塞是静脉血栓栓塞性疾病两种不同的临床表现形式，由于妊娠合并静脉血栓的孕妇生理状态与非孕妇女不同，故静脉血栓的发病及诊治亦不一样。2004年5月-2011年5月期间笔者所在医院收治15例妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病病例，笔者对其发病特点、诊疗方法进行分析，现将分析结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2004年5月-2011年5月期间笔者所在医院妇产科收治15例妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病患者，最小年龄20岁，最大年龄41岁，平均年龄35.6岁，其中5例>35岁；6例初产妇，9例经产妇；4例孕周<12周，5例孕12~28周，6例>28周；体重63~84 kg，平均(69±6)kg；体质指数(BMI)15~32 kg/m2，平均(26.5±3.0)kg/m2。15例患者中3例于发病1周后就诊，余12例均于1周内就诊；1例并发胎盘早剥；1例曾有静脉血栓栓塞性疾病病史，10例曾于妊娠前口服激素、避孕药治疗内分泌疾病。
1.2 临床表现 15例妊娠合并静脉血栓患者中，13例合并深静脉血栓，1例合并肺栓塞，1例同时合并深静脉血栓、肺栓塞。14例深静脉血栓患者中，10例左下肢均有突发性下肢疼痛、肿胀感。早期表现：8例小腿肿胀、疼痛，逐渐扩散到大腿部，下肢呈弥漫性水肿；5例大腿股内侧和股三角区静脉走行区有压痛、疼痛感；2例小腿疼痛，Homan(直腿伸踝试验)检查征阳性。对14例深静脉血栓孕妇测定血液D-二聚体(D-Dimer)水平，9例测定值高于正常值；下肢周径测量有13例患肢周径比健侧粗，平均>(3.5±1)cm。14例深静脉血栓患者均经彩超检查确断。根据中央型即其近心端、腘静脉深静脉血栓，周围型即腘静脉以远或腓肠肌静脉丛深静脉血栓，混合型即中央型和周围型均存在的标准，本资料14例深静脉血栓患者中，6例中央型，1例周围型，8例混合型；其中1例中央型患者，孕36+3周，出现低热、胸痛但无喘憋、一侧肢体肿痛症状，D-二聚体测定值高于1000 mg/L，心脏彩超显肺动脉均压40 mm Hg，静脉彩超确诊为中央型深静脉血栓(孤立性髂静脉血栓)，经肺动脉CTA检查进一步确证中央型深静脉血栓合并进行肺栓塞。1例患者孕37+5周先兆临产，突发心慌、胸闷、呼吸困难，晕厥1 min后苏醒，反复2次，肢体无肿痛感，血氧饱和度测定值下降，心脏彩超显肺动脉均压56 mm Hg，肺动脉CTA检查确诊为肺栓塞，而盆腔、下肢静脉彩超无血栓。
1.3 治疗方法 嘱患者卧床休息，抬高患肢到心脏平面以上20 cm左右，可穿弹力袜，用冰片、芒硝局部轻搽患肢减轻水肿，不能按摩挤压活动患肢。
1.3.1 抗凝治疗 抗凝是治疗血栓形成的最主要方法，肝素是孕产期合并静脉血栓妇女首选治疗药物。予以低分子肝素类药物，皮下注射依诺肝素0.1 mg/10 kg，2次/d。终止妊娠后华法林钠合用低分子肝素，二者重叠用药时间至少4 d，当凝血酶原时间至正常水平2.0~2.5倍时，停用低分子肝素，后续6~12周用华法林钠治疗。抗凝治疗维持4~5个月。怀疑有血栓形成倾向的患者，宜抗凝治疗>2年。对终止妊娠者于分娩或流产前24 h停用肝素。对保胎者，分娩前24~36 h停用肝素。对深静脉血栓者，若抗凝时间<30 d，产前宜放置下肢静脉滤器；若>30 d，血栓脱落导致致命性肺血栓可能性小，产前由患者决定是否放置下肢静脉滤器，产后重新进行抗凝治疗。对血栓平稳、无新发肺血栓者，在放置下肢静脉滤器后12 d内取出。对合并胎盘早剥者宜放置下肢静脉滤器。
1.3.2 溶栓治疗 各种溶栓药物均有引起大出血的危险，建议少用，尤其是分娩前。肺栓塞患者，可于终止妊娠后用。严重肺栓塞者宜大剂量溶栓治疗，静脉滴注尿激酶600 000 U/d，连续3 d。
2 结果
15例妊娠合并静脉血栓患者中，14例用低分子肝素治疗。1例经肝素治疗后于20+1周由于宫颈功能减退导致流产。1例孕37+4周发生严重肺栓塞，予以大剂量尿激酶治疗持续3 d，监测患者血压、心率、呼吸频率等体征稳定后行剖宫产。1例于孕36 +5周时发病并发胎盘早剥，放置可回收下肢静脉滤器。1例患者于孕36+3周同时并发深静脉血栓和肺栓塞，于38+5周时放置下肢静脉滤器后，行剖宫产术。1例孕10+1周孕妇要求结束妊娠，于孕10+5周时放置下肢静脉滤器后行人工流产术。所有放置下肢静脉滤器患者均术后于第10天取出下肢静脉滤器。
15例妊娠合并静脉血栓患者经治疗后，临床症状得到缓解，15 d后患肢肿胀、疼痛消失，患肢周径比健侧差距缩小到(1.9±0.4)cm。2例肺栓塞孕妇治疗2周后呼吸系症状消失。13例患者肝素抗凝治疗持续至妊娠晚期，产前检查差异不显著(其中1例胎盘早剥)，6例经阴道产，7例剖宫产，新生儿均正常健康，新生儿出生10 min Apgar评分均>8分。所有患者在治疗期间均无出血并发症，无死亡。出院后随访1~24个月，定期超声检查，2例周围型深静脉血栓患者的血栓于治疗后6周后消失。其余13例深静脉血栓患者的血栓无蔓延，肢体症状得到改善。2例肺栓塞患者于3个月后血氧饱和度测定值、心脏彩超示肺动脉均压皆恢复正常。
3 讨论
3.1 静脉血栓栓塞性疾病的流行病学特点 国内外有关静脉血栓栓塞性疾病、深静脉血栓形成、肺栓塞流行病学资料不多。有研究指出，孤独性肺栓塞中有30%左右和无症状深静脉血栓形成存在密切关系，而40%~50%的有症状深静脉血栓形成患者发生无症状肺栓塞[1]。国外妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病发生率在0.05%~0.2%之间[2]，国内为0.07%[3]。近年来，妊娠合并深静脉血栓形成发生率在0.04%~0.14%，而合并肺栓塞发生率由约0.003%上升到0.11%，据报道，高精度肺动脉CTA在肺栓塞诊断中广泛应用可能是其发生率上升的重要原因之一[4]。本资料肺栓塞发生率占静脉血栓栓塞患者的13.3%，低于国外的数据。
有研究结果显示，约2/3妊娠合并深静脉血栓形成与产前发生，以左下肢受累多见，50%左右患者于晚期妊娠发生[5]。本研究中，妊娠合并深静脉血栓形成于早、中期妊娠发生的患者占55%，故妊娠晚期亦应该高度警惕合并深静脉血栓形成的风险。
3.2 妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病的病因病机 妊娠期雌激素水平升高诱导肝脏合成相关凝血因子，形成血液的生理性高凝状态，并降低纤溶系统的活性，同时妊娠子宫对静脉系统的压迫，从而导致静脉血栓栓塞性疾病的发生。本组资料显示，15例妊娠合并静脉血栓栓塞患者在早、中、晚期发病率差异不明显，说明妊娠妇女血液高凝状态时，纤维蛋白及各类凝血因子急剧增加，抑制了纤溶系统功能，使孕妇的凝血和纤溶机制紊乱，同时孕妇盆腔血管扩张，子宫增大压迫髂静脉、下腔静脉，使血液回流量减少，淤滞于下肢、盆腔，增加了静脉血栓栓塞的发生风险。解剖上右侧髂总动脉横跨在左髂总静脉的前方，其前方还有增大的子宫，另一方面左髂总静脉的后方为骨性结构，该结构为平衡重心向前突出，左髂静脉前后受压，致使血液回流受阻，导致静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉栓塞)的发生。另外，血栓形成倾向亦可引起静脉血栓栓塞性疾病发生。
3.3 妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病的诊断 妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病临床症状如胸痛、气短、水肿、疼痛等具有非特异性，容易忽视。对妊娠期单侧下肢特别是左下肢有水肿、疼痛的患者，应及时行影像学检查和实验室检查以确诊静脉血栓栓塞病。静脉彩超检查是诊断静脉血栓栓塞病、深静脉栓塞形成主要手段，其对胎儿无不良影响，对母体无创伤，且准确率高。血D-二聚体水平测定可了解新血栓形成或纤溶功能的情况，其阴性预测价值高，但特异性差，不能单独用于诊断妊娠合并静脉血栓栓塞病。当血D-二聚体水平测定大于0.5 mg/L时，可进行静脉彩超检查进一步确诊。孕妇血D-二聚体水平与妊娠时间呈正相关，25%的孕13~20周孕妇的血D-二聚体水平测定大于0.5 mg/L，所有孕妇于孕36周后大于0.5 mg/L，故妊娠期血D-二聚体水平测定值正常亦可能存在静脉血栓栓塞。
静脉彩超不易查出孤立性髂静脉血栓。孕妇下肢出现弥漫性水肿、腰背疼痛，应高度警惕静脉血栓栓塞性疾病或静脉血栓形成的可能性，对彩超检查阴性者需于1周内复查彩超，同时行MRI、静脉造影确诊。本研究中15例静脉血栓栓塞患者均做静脉彩超检查，14例确诊为深静脉栓塞形成，其中1例静脉彩超检查联合D-二聚体水平测定诊断为孤立性髂静脉血栓。
肺栓塞的影像学检查首选肺动脉CTA及核素肺扫描，对有肺栓塞可能性的患者，应行静脉彩超检查确定是否有深静脉血栓形成。本研究有1例肺栓塞患者，复查彩超多次也未查出血栓来源，可能是肢体血栓已全脱落进入肺循环或形成血栓部位隐匿。
3.4 妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病的抗凝、溶栓治疗 近期，美国医师学会公布静脉血栓栓塞性疾病的诊断和治疗临床指南指出，妊娠期妇女的静脉血栓栓塞治疗首选低分子肝素或普通肝素抗凝，禁用维生素K拮抗剂[6]。本资料14例妊娠合并静脉血栓栓塞患者予以低分子肝素治疗，未有出血并发症，新生儿健康正常，产后口服华法林钠继续抗凝治疗，出院后2周内，体征、症状基本消失，无新发症状性肺栓塞。Greer等[7]报道，低分子肝素治疗妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病产前、产后出血率分别为0.42%、0.92%。香豆素类药物治疗有可能产生胎儿出血及畸形、胎死宫内等不良后果，特别对孕6~12周的胎儿影响最明显，所以，妊娠期禁用，而哺乳期妇女可用该类药物，因其在乳汁中分泌少，婴儿消化道很少吸收，对婴儿不会产生抗凝效果。
目前，治疗妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病不推荐溶栓治疗。链激酶极少量可通过胎盘，而尿激酶、rtPA不能通过胎盘，只有孕妇发生严重肺栓塞危及生命时，且肝素治疗无效情况下可用。溶栓治疗应注意的并发症：胎盘早剥、早产和死胎、孕妇出血。本研究中1例患者发生严重肺栓塞，静脉滴注尿激酶600 000 U/d治疗3 d后行剖宫产，术后48 h后调低剂量，以100 000 U/d治疗，持续10 d，治疗过程未并发出血，无新发症状性肺栓塞，治疗后3个月行心脏彩超检查显肺动脉均压正常。
3.5 治疗妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病中下肢静脉滤器的应用 当发生严重危及母婴生命肺栓塞时，放置下肢静脉滤器是一个有效的预防方法。包括回收、临时性下肢静脉滤器。本研究有3例采用置入回收性下肢静脉滤器方法，对治疗急性肺栓塞起了积极作用，3例均于术后第10天取出，为发生并发症。
放置下肢静脉滤器的适应证：(1)抗凝治疗时多次发生肺栓塞；(2)抗凝失败；(3)不宜用抗凝治疗。故本组有1例患者并发胎盘早剥不宜肝素抗凝治疗，放置可回收下肢静脉滤器。在发生静脉血栓后30 d内，栓子尚不牢固，在产程中脱落几率较大，故本研究中抗凝时间<30 d的患者于产前放置下肢静脉滤器；抗凝时间>30 d的患者，告知患者引发严重肺栓塞的可能性，由患者决定是否放置下肢静脉滤器。下肢静脉滤器放置路径有股静脉和颈静脉，注意术后并发症如滤器移位或变性、滤器内血栓形成、局部血肿形成、刺点出血等的预防，注意观察双下肢有无肿胀、穿刺部位包扎后有无出血等情况。
3.6 诊治妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病中的胎儿辐射 在用影像学检查诊断妊娠合并静脉血栓栓塞疾病过程中，辐射会对胎儿产生一定程度的影响，保护不当会产生不良后果。采用腹部防护后，肺动脉CTA检查<0.1 mSv，静脉造影的辐射量<0.5 mSv，核素肺扫描<0.6 mSv时，通常不会对胎儿产生不良影响。有研究表明，辐射可能会使胎儿产生异色症。但相对于静脉栓塞的漏诊或误诊会给孕妇带来严重肺栓塞和抗凝的风险，辐射对胎儿引起的风险是可以忽略的。本组1例患者突发突发心慌、胸闷、呼吸困难等非特异性症状，肺栓塞可能性极大，行肺动脉CTA检查确诊，产后新生儿正常。
综上所述，治疗妊娠合并静脉血栓栓塞性疾病首选低分子肝素(或肝素)治疗，非必要情况下不宜用溶栓治疗。应用下肢静脉滤器要把握适应证，必要时可放置可回收下肢静脉滤器防止发生严重性肺栓塞。
参考文献
[1] Meignan M，Gauthier H，Rosso J，et al.Systematic lung scaeveal a high frequency of silent pulmonary embolism in patientswith proximal deep venous thrombosis[J].Arch Intern Med，2000，160(2):159-164.
[2] Voral S，Shetty S，Ghosh K，et al.Deep venous thrombosis in the antenatal period in a large cohort of pregnancies from western india[J].Thromb J，2007，5(1):9.
[3] 张颖，蒙秀林，杨建波.孕产妇深静脉血栓形成临床分析[J].中国妇幼保健，2008，23(6):26-28.
[4] Connor D J，Scher L，Gargiulo N，et al.Incidence andcharacteristics of venous thrormboembolic disease during pregnancyand the postnatal period:a contemporary series[J].Ann Vasc Surg，2010，25(1):9-14.
[5] 刘宝瑛，钟梅，余艳红.围生期深静脉血栓发病率及其高危因素的流行病学调查[J].广东医学，2006，27(2)：266-268.
[6] 杨进刚.美国医师学会静脉血栓栓塞性疾病诊疗指南解读[J].心血管病学进展，2007，28(2)：193-195.
[7] Greer I A，Nelson C.Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism inpregnancy[J].Blood，2005，106(2):401.
(收稿日期:2012-04-11) (本文编辑：李静)