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[摘要] 目的 探讨围生期静脉血栓栓塞症的诊治、预防措施及母婴预后。 方法 对广州医学院第三附属医院2009年1月～ 2014年1月42例围生期的临床资料进行回顾性分析 。 结果 （1）其中37例多普勒彩色超声（88.1%）确诊，5例（11.9%）患者静脉彩色多普勒超声提示血栓形成阴性，行MRI提示血栓形成阳性确诊。左下肢血栓形成32例（76.2%），右下肢血栓形成9例（21.4%），双下肢血栓形成1例（2.4%），33例（78.6%）为中央型，3例（9.5%）为周围型，5例 （11.9%）为混合型。（2）治疗：42例用低分子肝素抗凝治疗，11例行静脉滤器置入术，其中6例行插管溶栓，未有致死性肺栓塞发生，所有患者经系统治疗后均好转出院；行插管溶栓患者其72h、3个月、6个月血管再通情况均明显优于单纯抗凝患者，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 围生期是静脉血栓栓塞症的高发期，可致严重并发症，必须根据具体不同的孕期情况选择合适的治疗方案，在抗凝的基础上积极地溶栓处理，预防、减少并发症的发生，从而改善母婴的结局及减少深静脉血栓后遗症的发生。
[关键词] 围生期；深静脉血栓形成；预防；治疗
[中图分类号] R714.7 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）06-18-05
Clinical analysis of diagnosis and treatment of 42 cases with venous thromboembolism （VTE） in perinatal period
LUO Xitu1，2 YANG Chengyu1 LIU Zhengjun2
1.Department of General Surgery， the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Guangzhou 510150， China；2.Southern Medical University， Guangzhou 510515， China
[Abstract] Objective To study the diagnosis and treatment， the preventive measures and the maternal-neonatal outcomes of VTE in perinatal period. Methods 42 cases with VTE in perinatal period who were treated in the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University between January 2009 and January 2014 were analyzed retrospectively. Results （1）37 cases （88.1%） were diagnosed with color Doppler imaging， 5 cases were diagnosed with MRI which suggested that thrombosis positive while color Doppler imaging suggested that thrombosis negative. There were 32 cases （76.2%） with thrombosis in left lower extremity， 9 cases （21.4%） with thrombosis in right lower extremity， 1 case （2.4%） with thrombosis in both lower limbs， 33 cases （78.6%）with central thrombosis， 3 cases （9.5%） with peripheral thrombosis and 5 cases （11.9%） with mixed thrombosis. （2）Treatment：42 cases were treated with anticoagulant therapy of low molecular weight heparin （LMWH）， 11 cases were treated with inferior vena cava filters insertion， 6 cases were treated with catheter thrombolysis. There was no lethality pulmonary embolism， and all patients were improved and discharged after the systematic treatment. The situation of vascular recanalization in patients who were treated with catheter thrombolysis was better after 72 hours， 3 months and 6 months compared with which in patients who were treated with anticoagulation alone， there were statistical significance（P<0.05）. Conclusion VTE in perinatal period has high incidence， could induce severe complications， should be treated with appropriate therapy and thrombolysis based on anticoagulation through the specific different pregnancy to prevent and reduce the complication， in order to improve the maternal-neonatal outcomes and to reduce the sequela of deep venous thrombosis.
[Key words] Perinatal period； Deep venous thrombosis； Prevention； Treatment
围生期静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism in pregnancy，VTE）是临床上产科并不少见的威胁母婴生命的严重并发症[1]，其病情较为隐匿，发展迅速，如果不能早期发现并采取积极有效地治疗，病死率非常高。其主要包括深静脉血栓栓塞
（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），根据文献统计显示，围生期发生DVT妇女的数量是非妊娠妇女的4 ～ 5倍[2]，约有60% ～ 80%的VTE是DVT[3]，而因为DVT死亡的孕产妇占孕产妇总死亡率的9%[4]，故VTE在围生期内预防、早期诊断、及时治疗显得尤为重要。本研究对我院2009年1月～ 2014年1月42例围生期静脉血栓栓塞症的患者临床资料进行回顾性分析，以期寻找其高危因素，并总结治疗、诊断的方法，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2009年1月～2014年1月在本院产科住院的孕产妇共32 575例，发生围生期静脉血栓栓塞症患者共42例，发病率为1.3‰。42例患者，年龄17～39岁，平均（28.6±5.4）岁，年龄<20岁有3例（7.1%），21～34岁22例（52.4%），年龄>35岁17例（40.5%）。其中初产妇14例（33.3%），经产妇28例（66.7%），有流产史13例（30.9%）。发病孕周<20周者4例（9.5%），孕21～31周11例（26.2%），>32周27例（64.3%）。其中37例（88.1%）确诊，6例（11.9%）患者静脉彩色多普勒超声提示血栓形成阴性，行MRI提示血栓形成阳性确诊。42例中左下肢血栓形成32例（76.2%），右下肢血栓形成9例（21.4%）例，双下肢血栓形成1例（2.4%）。42例患者中32例（76.2%）为中央型，4例（9.5%）为周围型，6例（14.3%）为混合型。
1.2 临床表现
42例表现为患肢的突然肿胀、疼痛、软组织张力增高；活动后加重，抬高患肢可减轻，32例静脉血栓部位有压痛。16例Homans征或Neuhof征呈阳性。1例患者发生肠系膜上静脉血栓形成，表现为腹痛、便血。继发严重肺栓塞2例，表现为急性呼吸困难、濒死感、咳嗽、胸闷、胸痛，体征有急性病容、紫绀、呼吸急促、心动过速等。诊断分类：（1）中央型即其近心端，腘静脉深静脉血栓；（2）周围型即腘静脉以远或腓肠肌静脉丛深静脉血栓；（3）混合型即中央型和周围型均存在。
1.3 辅助检查
经血管彩色超声多普勒，确诊42例四肢DVT。34例D-二聚体（D-Dimer）测定值高于正常值。
1.4 治疗
（1）卧床休息为主，抬高患肢，避免挤压。可穿弹力袜。（2）抗凝治疗：早中期妊娠42例单纯在皮下注射依诺肝素0.1mg/10kg，Q12h。治疗剂量抗凝1个月后穿着弹力袜活动，改用预防剂量依诺肝素0.1mg/10kg，Qd。晚期妊娠皮下注射依诺肝素0.1mg/10kg，Q12h。在临产后或术前24h停用。终止妊娠后6h无明显出血表现后继续抗凝治疗。华法林合用低分子肝素，二者重叠用药时间4～10d，后续6～12周用华法林治疗INR值控制在2.0左右。抗凝治疗维持4～5个月。（3）静脉滤器置入术预防肺栓塞。11例因血栓形成时间<14d、B超报漂浮血栓、评估后PE的风险较高，及已经达到临产或已经发生了肺动脉主干栓塞，故行静脉临时滤器置入，术后继续抗凝治疗，均于放置14d内取出。（4）6例产后患者采取超声引导腘静脉穿刺导管接触性溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT），溶栓12～24h，经溶栓导管造影观察溶栓效果、外拔调整灌注段在血栓中，如造影显示溶栓满意，深静脉通畅；Fbg降至1.5g/L时谨慎溶栓，而低于1.0g/L则坚决停止溶栓。前后两次造影提示溶栓无进展，溶栓结束。（5）产褥期患者抗凝、溶栓治疗的同时，行母乳喂养者停止母乳。
1.5 疗效评价
术后复查彩色超声多普勒以及下肢阻抗容积波图，肢体周径测量选择膝关节下方15m、膝关节上方25cm处，与健侧比较。彩超未见血栓，与健侧相比同部位>1cm为完全再通；彩超可见血流通过，血管内流量>70%，与健侧相同部位>2cm为部分再通；患肢肿胀未见缓解，彩超未见血流通过为无效。
1.6 统计学分析
采用SPSS11.0统计学软件包处理数据，计量资料采用（）表示，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般结果比较
该组患者无一例死亡。患者出院时均能穿弹力袜下床活动患肢无皮紫绀，无明显肿胀（肢围差较健侧增粗≤1cm）。随访3个月～ 2年。下肢深静脉血栓并有肠系膜上静脉1例为产后患者，经积极的抗凝、溶栓、禁食营养支持治疗后痊愈出院，无肠坏死，1例出现下肢活动后肿胀疼痛，下肢抬高后肿胀消失、疼痛缓解，无色素沉着、脱屑、溃疡的发生。42例患者中6例（14.3%）流产，其中4例孕周
分别为孕7、9、11、16周要求人工流产终止妊娠，1例孕周18周自然流产，1例孕周25周重度子痫前期胎盘早剥死胎行剖宫取胎术。23例（54.8%）剖宫产（其中7例因试产失败，5例为社会因素要求剖宫产，4例因羊水过少，3例因重度子痫前期，2例因先天性心脏病，1例因双胎，1例因系统性红斑狼疮行剖宫产。17例孕周>37周，6例32～36周，19例（45.2%）顺产（分娩孕周15例37～39周，4例34～36周）。新生儿均正常健康，新生儿出生10min Apgar评分均>8分。
2.2 6例溶栓患者溶栓前后抗容积波图指标比较
6例溶栓患者溶栓前后抗容积波图指标，见表2。
2.3 两组治疗效果比较
单纯抗凝组与插管溶栓组患者治疗效果比较，见表3。
3 讨论
3.1 围生期静脉血栓栓塞症病理基础及临床解剖特点
早在19世纪魏尔啸就提出血流滞缓、静脉壁损伤、血液高凝是下肢深静脉血栓形成的三大因素[5]。（1）妊娠期处于高凝状态，与生理性凝血因子增加（至孕晚期纤维蛋白原、VIII因子和vWF可能增加3倍）而纤溶下降有关[6]，也与孕12～16周开始至产褥早期血管性血友病因子裂解酶的活性呈渐进性下降，直至妊娠中、晚期生理性血管性血友病因子裂解酶的活性下降至正常水平的25%～30%以及产后血液高凝状态有关[7]，故妊娠发生静脉血栓形成的危险度比正常状态高出2～4倍。（2）妊娠期DVT常发生于腓静脉或髂-股静脉部分，这与妊娠增大的子宫压迫下腔静脉和髂静脉，影响下肢静脉及盆腔静脉血液回流；妊娠晚期，下肢肢端静脉血流流速下降50%[8]。左下肢DVT明显高于其他部位，在本组资料中占76.2%。这与左侧卵巢静脉回流至左肾静脉，而左侧盆腔静脉曲张及髂总静脉之左侧被右侧跨越受压而影响左侧髂股静脉的回流有关；孕期常取左侧卧床休息更进一步加重压迫也可能增加DVT的发生。（3）静脉管壁损伤：妊娠高血压综合征、糖尿病等引起血管痉挛、内皮损伤，重症孕产妇抢救过程的深静脉置管等[9]。
3.2 围生期VTE实验室及影像学检查
深静脉血栓栓塞（DVT）其临床症状多不典型，多有下肢肿胀、疼痛、活动受限等表现，而围生期产妇因为腹中胎儿压迫下腔静脉的关系[10]，亦会出现上述表现，这无疑加大了对DVT诊断的难度，因此实验室及影像学检查显得尤为重要。
纤维蛋白原经分解后可产生D-二聚体（D-Dimer），其是灵敏反映机体处于高凝状态的指标，对血栓性疾病有着重要的意义。随着孕周的增加，产妇逐渐呈高凝状态，D-二聚体值随之增高，临产时达到高峰[11]。本组34例D-二聚体测定值高于正常值，由此可见其是VTE的敏感性指标之一。
孕产妇因为其特殊时期，能够应用的影像学检查手段比较局限，彩色超声多普勒具有无创，对妊娠影响较小的特点，成为首选检查手段，其可以了解血栓的位置和大小，为进一步的治疗提供了有效的依据，有文献指出彩色超声多普勒诊断近端DVT的敏感性及特异性平均为97.0%，小腿的敏感性为75.0%[12]。而对于具有高位因素、相应症状但彩色超声多普勒显示未阴性的患者来说，MRI可作为有效的补充检查手段，其对膝以上DVT的敏感性高达97.0%～100.0%，小腿段DVT为87.0%。本组患者中37例多普勒彩色超声（88.1%）确诊，5例（11.9%）患者静脉彩色多普勒超声提示血栓形成阴性，行MRI提示血栓形成阳性确诊，可见对VTE的影像学检查手段较为可靠。
3.3 围生期VTE的预防、治疗措施
围生期产妇其体内生理环境发生改变，因此应当注意引起VTE发生的高危因素，对年龄>35岁，近期久坐或卧床（>3d）同时BMI（体重指数）>25kg/m2、合并先天性心脏病，系统性红斑狼疮，感染，中度以上贫血，糖尿病，脂肪肝，子痫前期，胎儿生长受限，生殖助孕、行剖宫产术的产妇严密监测凝血状态，必要时予以干预纠正，但美国医师学会在《ACCP8抗栓和溶栓指南》中指出，对于妊娠妇女的VTE抗凝治疗，在没有足够诊断依据时，应当避免维生素K拮抗剂的使用，预防或减少导致胚胎发育异常、分娩时胎儿出血的可能性。
对于可疑的深静脉血栓形成（DVT）患者，应予以引起重视，早期进行各项检查明确诊断确诊并采取针对性的抗凝治疗，避免致死性肺栓塞（PE）的危险。对于必须长期制动的产妇，穿阶差压力性弹力袜可防止血液处于停滞状态，其可以使腘静脉收缩峰值流速增加0.35cm/s，从而降低血栓后综合征发生的相对风险，研究表明其可以降低50%左右[13]。
在抗凝药物中低分子肝素在妊娠期有着更高的安全性，与普通肝素相比，出现出血、血小板减少症、骨质疏松症的风险性更低，而与维生素K拮抗剂相比较，有着更低的出血事件发生率，同时其对妊娠期、非妊娠期的抗凝作用相当。
下腔静脉滤器（inferior vena cava filters，IVC）虽然可以减少PE的发生，但可增加发生DVT的风险。根据2008年第8届ACCP的研究，如患者存在抗凝禁忌时，尤其有抗凝高风险性及出血征象时，可以考虑下腔静脉滤器（IVC）的置入，孕产妇发生DVT时是否需要放置IVC的指征与非孕产患者相同。由于分娩过程腹腔压力的骤然变化，可能造成栓子脱落的风险增加，所以在分娩前的新发DVT患者，建议放置临时滤器。而早期孕期的DVT患者应尽量避免放置滤器，避免X线对胎儿的影响。
溶栓治疗仍存在较大的争议。一方面，与传统抗凝治疗比较，CDT治疗能够获得的良好静脉通畅率与减少PTS发生已经得到临床共识。对于围生期患者一般在产褥期判定无出血倾向后进行溶栓，治疗后发生深静脉血栓后综合征的机率更大，而导管溶栓经导管直接将药物灌注到血栓中，增加了靶点的局部药物浓度并提供了充分与血栓接触的时间，从而提高了溶栓效果[14]。另一方面，孕期妇女是溶栓的禁忌证，会造成危及生命的产科出血。本组患者虽然行溶栓治疗的患者近期通畅率较高，但为了顾及围生期的母婴安全，抗凝治疗也是合适的选择。
综上所述，由于围生期患者特殊生理原因所产生的下肢深静脉血栓，必须根据具体不同的孕期情况选择合适的治疗方案，积极治疗，应用抗凝药物、放置滤器以及相对积极地溶栓处理，预防、减少并发症的发生，从而改善母婴的结局，减少深静脉血栓后遗症的发生。
[参考文献]
[1] Liu S，Rouleau J，Joseph KS，et al.Maternal Health Study Group of the Canadian Perinatal Surveillance System.Epidemiology of pregnancy-associated venous thromboembolism：A population-based study in Canada[J].J Obstet Gynaecol Can，2009，31：611-620.
[2] 孙岩，张十一，刘洋，等. 妊娠期下肢深静脉血栓形成的诊疗分析[J].山东大学学报，2011，49（10）：143-145.
[3] 李阳，魏文峰，林少梅，等.急性期深静脉血栓孕妇炎症因子的表达水平及与累及血管损伤程度的关系[J].广东医学，2014，35（4）：558-560.
[4] 黄启涛，宋天蓉，邓佩瑛，等. 围生期下肢深静脉血栓形成孕产妇的临床特征分析[J].广东医学，2012，33（1）：1594-1597.
[5] 王劲松，胡作军，徐向东，等.妊娠合并深静脉血栓形成的病因及临床治疗[J].中华医学杂志，2010，90（44）：3140-3143.
[6] Duhl AJ，Paidas MJ，Ural SH，et al.Pregnancy and Thrombosis Working Group. Antithrombotic therapy and pregnancy：Consensus report and recommendations for prevention and treatment of venous thromboembolism and adverse pregnancy outcomes[J].Am J Obstet Gynecol，2007，197：457-458
[7] 李阳，汤建民，魏文峰，等.急性期深静脉血栓形成妊娠女性炎症因子的表达及临床意义[J].中国临床研究，2014，27（2）：138-141.
[8] 陈一红，陈丽红，胡继芬. 27例孕产妇下肢深静脉血栓临床分析[J].海峡预防医学杂志，2012，18（6）：90-91.
[9] 黄惠娟，李宝恒 孕产妇下肢深静脉血栓形成25例[J].分析临床军医杂志，2011，39（4）：791-793.
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（上接第页）
[10] 潘美珠，陈玉琴，苏琼英.妊娠及产褥期下肢深静脉血栓形成观察及护理措施探讨分析[J].中国医药指南，2013，11（11）：732-733.
[11] James AH，Tapson VF，Goldhaber SZ.Thrombosis during pregnancy and the postpartum period[J].Am J Obstet Gynecol，2005，193：216-219.
[12] 刘宝瑛，钟梅，余艳红.围生期深静脉血栓发病率及其高危因素的流行病学调查[J].广东医学，2006，27（2）：266-268.
[13] 陈卫民，郑伟，彭友波.妊娠合并急性肠系膜上静脉血栓形成六例临床分析[J].中华妇产科杂志，2013，48（2）：134-136.
[14] 费月华，潘红.妊娠及产褥期下肢深静脉血栓的观察和护理[J].成都医学院学报，2012，7（22）：151.
（收稿日期：2014-11-30）