[摘要]疼痛是正畸治疗过程中的常见症状，不仅影响正畸治疗的最终效果，而且影响患者是否接受正畸治疗的意愿。资料显示，95%的正畸患者出现过不同程度的疼痛症状。如何消除或减轻正畸疼痛，确保正畸矫治效果，改善口腔医疗服务质量，已成为越来越多的正畸医师和患者关注的问题之一。本文总结了正畸治疗中疼痛的表现、特点及可能的机制，并分析比较了目前临床上常用的镇痛措施，旨在进一步明确正畸疼痛的外周神经机制，为临床提供切实可行的疼痛缓解方案。
[关键词]正畸；疼痛；外周机制；镇痛方案
[中图分类号]R 783.5[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.03.028
Advances in clinical administration and basic research of orthodontic painQiao Hu1, Zhu Yongjin2, Zhou Hong1.（1. Dept. of Orthodontics, Stomatological Hospital, College of Medicine, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China; 2. Research Center of Stomatology, Stomatological Hospital, College of Medicine, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China）
[Abstract]Orthodontic pain is the most common symptom, which affects not only the clinical effect of orthodontic treatment, but also patients’intention to receive orthodontic treatment. Reports revealed that 95% of orthodontic patients had suffered varying degrees of pain. How to eliminate or release orthodontic pain, to ensure the effectiveness of orthodontic treatment, and to improve the oral health care quality effectively have become the concerns among orthodontists and patients. In this review, we summarized the clinical feature and possible mechanisms of orthodontic pain, meanwhile compared the different pain relief schemes commonly used in clinical case, and analyzed the peripheral mechanism involved in orthodontic pain for practical protocol of clinical analgesia.
[Key words]orthodontics；pain；peripheral mechanism；methods for pain control
国际疼痛研究会分类学分会将疼痛定义为：一种不愉快的感觉及情绪体验，与实际发生和可能发生的组织损害有关或被描述为这种损害[1]。正畸疼痛严重影响患者对正畸治疗的接纳及配合程度，与正畸疗效密切相关[2]。本文通过回顾相关文献，力求明确正畸疼痛的原因、特点及其可能的外周神经机制，比较目前临床常用的缓解正畸疼痛方案，为制定临床治疗中切实可行的个体化方案提供参考。
1正畸疼痛的表现及其原因
正畸疼痛具有周期短、强度低、个体差异性明显等特点，90%~95%的正畸患者曾经历过正畸疼痛或不适[3]。资料表明，正畸疼痛最早可出现在加力后4 h，疼痛高峰出现在加力后的第2天，随后逐渐减轻，可持续1周[4]；有25%~42%的患者在1周后仍存在疼痛感[5]；部分患者可忍受正畸疼痛，但仍有10%的患者会因疼痛而放弃治疗[6]。传统观点认为，作用于牙齿的矫治力越大，疼痛程度越严重；但也有研究显示，正畸力的大小与疼痛程度无关，如Jones等[7]认为：牙列拥挤程度不同的患者在疼痛程度上的差异无统计学意义，在适当的正畸矫治力作用下，正畸力的大小并不是引起牙周疼痛的主要因素。由于成年人和青少年采用的正畸治疗方法有所不同，因此患者的年龄与正畸疼痛的线性关系较难确定。Brown等[8]的研究表明：青少年组（14～17岁）的疼痛程度明显高于儿童组（11～13岁）和成年组，且持续时间更长。连青[9]发现：16岁以上患者的疼痛程度明显高于16岁以下的患者。在性别对正畸疼痛影响方面，大量的调查[10-13]结果显示：正畸时的牙周疼痛程度和持续时间与性别没有相关性，男女间未表现出显著差异。
1.1分牙
分牙是正畸固定矫治的初始步骤，临床上常用的分牙橡皮圈、分牙簧等装置均会给患者带来疼痛感受。Bondemark等[5]比较了分牙簧与分牙橡皮圈的分牙效果及引起的疼痛和不适后发现，虽然分牙簧组引起的疼痛较橡皮圈组弱，但两者间的差异并无统计学意义。Giannopoulou等[4]发现，分牙1 d后疼痛达到顶峰，7 d后无明显疼痛；且龈沟液内白细胞介素（interleukin，IL）-1、P物质（substance P，SP）、前列腺素（prostaglandin，PG）-E2的水平变化与疼痛的时间规律相似。目前临床上常用的分牙时间为3~5 d，但Davidovitch等[12]则认为最短的有效分牙时间为1 d，即可得到大于0.16 mm（带环厚度）的邻面间隙；因此他们提出，分牙装置应在黏固带环前1 d安放，尽量缩短分牙时间，减轻患者分牙时的痛苦。
1.2弓丝的放置
疼痛和不适是初次戴入弓丝后的常见症状，91%的患者在治疗阶段会存在疼痛经历，39%的患者在每次复诊时均会感觉疼痛不适。据报道[13]，初次戴入弓丝的疼痛感觉甚至比拔牙后的疼痛更加强烈，持续时间更长。Erdin觭等[11]报道，患者初戴矫治器放置首根弓丝2 h后会感到疼痛，1 d后疼痛达到高峰，3 d后开始逐渐消减，7 d后疼痛基本消失；他们根据首根放置弓丝直径的不同，将患者分为0.36 mm和0.41 mm两组，分别于放置首根弓丝6 h后、1~7 d后比较两组患者的疼痛感觉后发现：两组患者仅在放置弓丝1 d后的差异有统计学意义，剩余时间的差异均无统计学意义。因此他们认为：在正畸治疗中，这两种不同尺寸的弓丝均可作为首根弓丝，临床工作中正畸医师可以根据不同的治疗方案来选择。
1.3正畸力的大小
学者们进行了大量研究，希望找出施加多大的力，能够使得牙齿得到最有效的生理性移动并且产生最小的疼痛。Bonafe-Oliveira等[14]给大鼠上颌第一磨牙施加了1.5 cN的持续力，检测其压力区的牙槽骨结构和组织后发现，施加在大鼠磨牙上的持续的、适宜的正畸力可使压力区的牙槽骨在发生再吸收的同时出现新骨生成，有利于牙齿的移动。Jones等[15]对初始牙位、正畸力大小、疼痛三者之间的关系进行研究后发现，这3个变量间存在明显相关性。但Ogura等[16]的研究指出，在临床上施加20 cN的持续力轻力可以有效地移动牙齿，并且在施力初始和整个治疗过程中的疼痛感无明显变化；若对牙齿施加200 cN的重力，施力后6~156 h时的疼痛感明显强于施力初始；轻力组与重力组相比，在施力后8 h~5 d间，重力组产生的疼痛感要强于轻力组。
1.4矫治器的去除
去除矫治器时的疼痛与牙齿的松动度、加力方向均有很大的关系，与牙齿的类别也有一定的关系。牙齿松动度较大时，牙周的局部压力增大，局部低血，对力的耐受性较低，疼痛阈值降低，易产生疼痛。Williams等[17]发现：去除托槽时的疼痛与加力的方向相关，去除托槽时使用的压入力较拉伸力和近中向、远中向、颊向、舌向的力而言，会使患者感觉更为舒适。下颌切牙在去除托槽时最为疼痛，其次为上颌切牙，而前磨牙的疼痛最不明显。通常出现疼痛及不适症状的力值临界范围为400～1 000 cN，当去除矫治器的力值低于1 000 cN时，患者不会产生疼痛。因此，建议正畸医师在去除矫治器时用手指支撑患者牙齿或让患者紧咬棉球以减轻疼痛。
1.5矫治器的类型
矫治器类型分为固定式矫治器、活动矫治器和功能矫治器。Sergl等[18]通过问卷调查发现，固定矫治器及功能矫治器与活动矫治器相比，会产生更强烈的不适感，佩戴固定矫治器时患者的牙齿有更强的挤压感、紧拉感以及疼痛感。Stewart等[19]学者的研究结果与其相符。与活动矫治器施加的间断力不同，固定矫治器施加的是持续恒力，更易于导致患者的疼痛和不适感。
2正畸疼痛的发生机制
正畸牙的移动过程是牙周组织在矫治力的间接作用下发生的一种炎症反应，在牙周的改建过程中，牙周膜内神经末梢也受到伤害性的机械刺激，牙周膜内的肥大细胞合成并释放了与炎症有关的化学递质和酶，如组胺、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、乙酰胆碱、缓激肽、PG等，它们相互作用引起局部血管扩张，毛细血管渗透压增高，使牙周膜内感受器的敏感性升高，进而导致疼痛的阈值降低，牙周感受器对刺激更加敏感，此现象称为“痛觉过敏”。牙周释放的疼痛递质兴奋伤害感受器，经由牙周Aδ和C神经纤维传导至三叉神经节胞体，再投射至三叉神经脊束核尾侧亚核，神经元换元后交叉到对侧，上行传递至中脑、丘脑投射到大脑皮层的特定区域，最终形成痛觉。
2.1疼痛感受器
伤害性感受是指编码和处理有害刺激的神经过程，这个过程是由伤害性感受器来完成的。疼痛感受器胞体位于背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）和三叉神经节（trigeminal ganglion，TG）中，分别接受来自躯体和面部的刺激。
牙周膜内的疼痛感受器主要是初级感觉神经元的游离神经末梢，其胞体位于TG内，其轴突终止于三叉神经感觉主核和三叉神经脊束核。经电子显微镜证实，牙周膜含有有髓轴突和无髓轴突两种神经末梢。无髓轴突为C纤维，有髓轴突根据直径分为细的Aδ纤维和粗的Aβ纤维。
C类神经纤维直径小而且无髓鞘包绕，主要介导定位模糊的、缓慢的痛觉[20]。Aδ类神经纤维直径中等，有髓鞘包绕，主要介导急性以及定位准确的快痛。电生理研究进一步将Aδ疼痛感受器细分为2大类：Ⅰ型，对机械和化学刺激均有反应，具有相对高温阈值（>50℃），但若热刺激持续不断，这些传入纤维也会在较低温度下出现反应，最重要的是，此类纤维在组织损伤的部位将被致敏（即温度或机械阈值下降）；Ⅱ型，Aδ疼痛感受器拥有相对低的热阈值，但却拥有非常高的机械阈值。
2.2疼痛介质
2.2.1炎性介质1）IL-1：由活化的单核-巨噬细胞产生，以IL-1α和IL-1β两种形式存在。两种IL-1的氨基酸排列顺序同源性为26%，其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式，既是炎症反应的内生递质，也是典型的内生性致热原，可以调节核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）在牙周膜中的表达，并且在间歇性正畸力作用下表达更明显，引起的细胞损伤较少[21]。IL-1可增加PGE2的含量，PGE2是炎症反应的重要递质，通过激活某些代谢过程增强神经末梢感受器的敏感性，降低感觉阈值，使组织处于痛敏状态，增强和延长组胺、5-HT、缓激肽等致痛因子对神经末梢的致痛作用。此外，IL-1本身也有直接提高疼痛敏感性的效应。Bletsa等[22]通过免疫组织化学染色发现，正畸加力后1~3 d，压力侧和张力侧的牙槽骨和牙周膜内的IL-1α和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表达逐渐增加，而且在牙龈和牙髓中也有表达。据此认为，机械应力可引起牙体组织多种炎症递质发生反应。2）PGE：是在变态反应和炎症过程中释放的一种炎症递质，通过特定的受体———PGE2的受体EP1、EP2和PGI2或其受体IP与G蛋白相互作用，一方面致敏初级传入纤维，另一方面使血管扩张，通透性增强，造成局部水肿和疼痛；此外，PG还可协同增强组胺、缓激肽、5-HT、乙酰胆碱和SP的致痛和毒性作用。正畸加力后，牙周膜内的PG和IL-1β释放增加，引起疼痛感觉；同时，IL-1β还增强了PG的作用，在牙周膜重建过程中也起到非常重要的作用[23]。
2.2.2神经递质1）5-HT：又称血清素，由血小板释放，是人体中重要的活性物质。5-HT是由色氨酸在色氨酸羟化酶和5-羟色氨酸脱羧酶的作用下合成的，储存于神经末梢的囊泡和外周血小板中。在周围传入神经纤维致敏的过程中包括5-HT1A、5-HT2A、5-HT3、5-HT4的4种受体，其中5-HT2A受体对炎症疼痛有着重要作用[24]。在未加力的牙周膜中，5-HT存在较少，而在受力区域其表达则显著升高[22]，但在牙移动的疼痛中，其作用机制尚不清楚。2）腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）：是线粒体氧化磷酸化的产物，不仅存在于细胞内，也存在于细胞外。ATP同时也是疼痛的外周递质，现已证明，在ATP释放的不同环境下疼痛可能增加。ATP的致痛作用是通过P2X3受体介导，P2X3是嘌呤受体P2X大家族中的成员，是ATP调控的配基门控阳离子通道受体，可独立或联合在DRG、TG和节状神经节内的中小直径神经元上表达，另外在交感神经节等亦有少量表达。Souslova等[25]观察到，损伤后的疼痛行为在P2X3受体基因敲除小鼠身上的表现有所减弱。在大鼠磨牙中，根髓和冠髓处均有P2X3受体免疫阳性纤维存在，并可形成成牙本质细胞下层神经丛，且伸向前期牙本质和牙本质[26]。人的第三磨牙牙髓内有P2X受体的分布，在牙髓的大部分神经中，P2X受体呈现免疫反应阴性，而在Raschkow成牙本质细胞丛下以及成牙本质细胞区的大部分纤维中，P2X呈免疫反应阳性[27]。在大鼠试验性正畸牙移动过程中，TG中P2X受体表达为一过性变化，呈现短时上调的规律，时间与正畸牙移动时的疼痛时间吻合。三叉神经脊束核尾侧亚核浅层中加力侧的P2X受体表达变化也呈现短时上调，与外周的表达规律基本相同。由此推测：P2X受体在外周与中枢都与牙移动的伤害表达和传递密切相关[28]。3）TNF-α：由单核-巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白，是参与疼痛发生发展的一种调节因子，可在神经轴突内逆行或顺行。外周神经损伤后，TNF-α逆行至中枢，可能参与了中枢部位细胞因子的激活，是神经源性疼痛发生的原因之一，而其顺行是外周神经损伤后神经元的早期反应[29]。Yamaguchi等[30]发现：牙髓细胞在正畸力作用下释放的IL-1β、IL-6和TNF-α等神经递质，参与了正畸中的疼痛产生。TNF-α在压力侧的表达较张力侧高[31]，但是，TNF-α在正畸疼痛机制中的作用仍需进一步研究证实。
2.2.3神经肽1）SP：是由初级传染无髓鞘神经纤维的胞体合成的，通过轴突流向中枢和外周，当神经受到刺激时从神经末梢释放出来。因此，SP存在于许多无髓鞘的初级传入轴突中，这些轴突中止于三叉神经脊束核尾侧亚核的浅层。伤害性刺激引起初级传入神经末梢释放SP，参与疼痛向第一级中枢轴突的传递[32]。在正畸初期，牙周膜、龈缘、牙髓及牙髓-前期牙本质界中SP免疫反应呈阳性，且含量增加。这是由于施加正畸力后，C纤维活动增强，C纤维末梢外周及中枢端释放的SP量增多，其结果可能是导致牙齿轻微疼痛、不适的原因之一。早期在诱导神经性疼痛状态的过程中，SP从损伤神经中释放出来，随后促进了局部TNF-α的合成，SP和TNF-α吸引和激活了免疫单核细胞和巨噬细胞。Wu等[33]发现，SP和TNF-α是神经性疼痛的重要参与者。被活化的免疫巨噬细胞在原发性损伤发生几天后，将聚集到受伤部位引起TNF-α蛋白质及所含信息的增加。TNF-α还可引起C和A-δ神经纤维自发性电活动。抑制巨噬细胞在神经损伤部位的聚集或用药物干预TNF-α的合成，均可缓解神经病理和行为神经性疼痛。2）降钙素基因相关肽（calcitonin generelated peptide，CGRP）：为37肽，由感觉神经细胞释放，对中枢神经系统和外周靶组织都有广泛的调节作用。CGRP能活化腺苷酸环化酶，形成环磷酸腺苷和激活蛋白激酶A，是一种疼痛神经轴中的重要分子[32]。CGRP与神经源性炎症反应中的血管通透性增加有关，并且还有增强缓激肽提高血管通透性的作用，促进SP以及神经激肽A和B的血管外渗作用。
CGRP在大量小、中等直径的感觉神经元中表达，这些感觉神经元的中枢末梢位于三叉神经脊束核尾核Ⅱ层的外部，少量深入至Ⅱ层的内部。电子显微镜下可见，CGRP位于细的有髓鞘和无髓鞘的轴突、末梢前轴突和轴突末梢中，与小树突形成不对称的轴突接触。
牙移动是一个动态过程，牙髓牙周组织的神经纤维在牙周组织改建的早期和牙周组织修复的晚期都有相应的改变。牙移动加力7 d后，可观察到CGRP免疫阳性纤维数量显著增加，而且在牙槽骨吸收处多见，直到加力21 d才恢复正常[34]。
3正畸疼痛的预防和控制
缓解正畸疼痛的方法很多，包括药物治疗、经皮神经电刺激治疗、激光治疗、微波治疗等。现阶段药物治疗仍然是临床上最主要、最有效且最常用的治疗方法。
3.1控制正畸力
临床上应将施加的正畸力控制在符合牙齿生理移动的范围内，如果正畸力过大，则会诱发牙周创伤，造成正畸牙周疼痛加重。适当的正畸力对减轻牙周疼痛至关重要。最佳力值是具有一定强度和时间特征的机械力，可以产生最大牙齿移动速率并导致最小程度的不可逆性根、牙周膜和牙槽骨损伤，每位患者或每颗牙齿的最佳力值都可能是不同的[35-36]，最佳力值需要通过临床医生的丰富经验和耐心细致地观察来确定。
3.2药物镇痛
目前，临床常用药物镇痛的机制是：乙酰化作用使环氧合酶失活，抑制PG合成，进而降低牙齿移动后的炎症反应，减少正畸治疗中的疼痛。Bradley等[37]将正畸患者分为2组，一组为分牙前1 h和分牙后6 h服用400 mg布洛芬，另一组为同样时间点服用1 g对乙酰氨基酚，分析比较两组药物的止痛效果后发现：布洛芬的止痛效果优于对乙酰氨基酚。Salmassian等[38]却认为：布洛芬和对乙酰氨基酚的镇痛作用没有明显差异，而且这两种药物可能不比安慰剂的镇痛作用更好。Arias等[39]认为：传统的非甾体抗炎药物如阿司匹林、布洛芬可能会通过抑制PG的分泌，减少破骨细胞的数量而减慢牙的移动，但对乙酰氨基酚不会影响牙齿移动，因此对乙酰氨基酚可能是正畸治疗止痛的较好选择。Bradley等[37]发现：塞来昔布和对乙酰氨基酚对牙齿移动均无影响，并能降低伤害性相关大脑结构部位的活性，因此在对乙酰氨基酚不能使用时，塞来昔布不失为一种较好的替代药物。
3.3经皮神经电刺激疗法
经皮电刺激神经（transcutaneous elect rical neural stimulation，TENS）始于20世纪70年代，是一种非侵袭性的镇痛方法，可以避免药物的不良反应。TENS通过石膏电极安置在疼痛部位，产生低频或高频的电刺激来镇痛。镇痛机制是：在脊髓中激活了γ-氨基丁酸和阿片受体，从而减少了顺行性伤害刺激的传入。Roth等[40]推荐使用口内电极（每牙6 s）来治疗正畸后的牙齿疼痛，且电极放置的位置对镇痛效果无明显影响。
3.4低强度激光疗法
低强度激光治疗（low level lasertherapy，LLLT）是一种缓解正畸疼痛的重要方法。它利用低能量输出升高组织温度（<36.5℃），激活局部微循环和细胞代谢，促进内啡肽的释放，进而达到和抗炎解热药同样的镇痛效果。Tortamano等[41]将60名正畸固定矫治患者随机分为3组：LLLT组、安慰剂组和对照组，通过对3组患者疼痛调查问卷的结果分析后得出，LLLT可有效控制正畸疼痛。Dritan等[42]进行临床试验后也得出相似结论：LLLT可降低正畸治疗后6～30 h疼痛的发生率。
3.5微波照射疗法
微波局部照射正畸牙齿，利用微波的热效应扩张牙周组织血管，促进牙周组织血液循环，减轻机械压力对其造成的炎症水肿症状，同时微波的生物学效应还能改善局部的新陈代谢，促进牙周组织中细胞的活化与修复。崔言森等[43]发现，正畸患者经微波照射后，初次带入矫治器的正畸疼痛发生率有所降低，疼痛出现的最早时间推迟，疼痛持续时间缩短。由此他们认为，微波局部照射能有效减轻正畸疼痛。
3.6新型矫治器
随着技术的发展，临床上开始使用多种新型矫治器，例如隐形矫治器、自锁托槽矫治器等。Miller等[44]通过比较佩戴隐形矫治器和常规固定矫治器患者1周内的疼痛与不适感后发现，前者可以减轻正畸疼痛和不适感，提高患者的生活质量。自锁托槽矫治器的特点为，弓丝发生较大形变时，仍可释放柔和持续的轻力，患者佩戴起来更为舒适，疼痛感较少。Pringle等[45]将66名患者分为2组，分别佩戴Damon3自锁托槽矫治器和传统直丝弓托槽矫治器，结果表明Damon3组患者的疼痛和（或）不适的发生率以及疼痛的强度均低于直丝弓组。由此他们认为，自锁托槽矫治器是一种值得推广的新型矫治器。
4小结
综上，虽然近年来关于正畸牙移动过程中疼痛的研究不断增多，但治疗仍是一大难题。常出现治疗无效或效果不佳的情况，影响了患者的正常工作和日常生活。随着治疗方法的不断改进和新型药物的不断出现，牙移动过程中疼痛的治疗效果和药物的不良反应较之前已有所改善，但仍不够理想。正畸医生应在充分熟悉疼痛机制及特点的基础上进行正确操作，根据患者的具体情况选择不同药物和方法，以取得最佳的治疗效果。
5参考文献
[1]Rhudy JL, Meagher MW. Fear and anxiety：Divergent effects on human pain thresholds[J]. Pain, 2000, 84（1）：65-75.
[2]Pain terms：A list with definitions and notes on usage[J]. Pain, 1979, 6（3）：249.
[3]Bergius M, Berggren U, Kiliaridis S. Experience of pain during an orthodontic procedure[J]. Eur J Oral Sci, 2002, 110（2）：92-98.
[4]Giannopoulou C, Dudic A, Kiliaridis S. Pain discomfort and crevicular fluid changes induced by orthodontic elastic separators in children[J]. J Pain, 2006, 7（5）：367-376.
[5]Bondemark L, Fredriksson K, Ilros S. Separation effect and perception of pain and discomfort from two types of orthodontic separators[J]. World J Orthod, 2004, 5（2）：172-176.
[6]Polat O, Karaman AI. Pain control during fixed orthodontic appliance therapy[J]. Angle Orthod, 2005, 75（2）：214-219.
[7]Jones M, Chan C. The pain and discomfort experienced during orthodontic treatment：A randomized controlled clinical trial of two initial aligning arch wires[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 1992, 102（4）：373-381.
[8]Brown DF, Moerenhout RG. The pain experience and psychological adjustment to orthodontic treatment of preadolescents, adolescents, and adults[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 1991, 100（4）：349-356.
[9]连青.正畸治疗后疼痛不适的临床分析[J].现代实用医学, 2006, 18（8）：587-588.
[10]Bergius M, Kiliaridis S, Berggren U. Pain in orthodontics. A review and discussion of the literature[J]. J Orofac Orthop, 2000, 61（2）：125-137.
[11]Erdin觭AM, Din觭er B. Perception of pain during orthodontic treatment with fixed appliances[J]. Eur J Orthod, 2004, 26（1）：79-85.
[12]Davidovitch M, Papanicolaou S, Vardimon AD, et al. Duration of elastomeric separation and effect on interproximal contact point characteristics[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2008, 133（3）：414-422.
[13]Bergius M, Broberg AG, Hakeberg M, et al. Prediction of prolonged pain experiences during orthodontic treatment[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2008, 133（3）：339.e1-339.e8.
[14]Bonafe-Oliveira L, Faltin RM, Arana-Chavez VE. Ultrastructural and histochemical examination of alveolar bone at the pressure areas of rat molars submitted to continuous orthodontic force[J]. Eur J Oral Sci, 2003, 111（5）：410-416.
[15]Jones ML, Richmond S. Initial tooth movement：Force application and pain—a relationship [J]. Am J Orthod, 1985, 88（2）：111-116.
[16]Ogura M, Kamimura H, Al-Kalaly A, et al. Pain intensity during the first 7 days following the application of light and heavy continuous forces [J]. Eur J Orthod, 2009, 31（3）：314-319.
[17]Williams OL, Bishara SE. Patient discomfort levels at the time of debonding：A pilot study[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 1992, 101（4）：313-317.
[18]Sergl HG, Klages U, Zentner A. Pain and discomfort during orthodontic treatment：Causative factors and effects on compliance[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 1998, 114（6）：684-691.
[19]Stewart FN, Kerr WJ, Taylor PJ. Appliance wear：The patient’s point of view[J]. Eur J Orthod, 1997, 19（4）：377-382.
[20]Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, et al. Cellular and molecular mechanisms of pain[J]. Cell, 2009, 139（2）：267-284.
[21]Nakao K, Goto T, Gunjigake KK, et al. Intermittent force induces high RANKL expression in human periodontal ligament cells[J]. J Dent Res, 2007, 86（7）：623-628.
[22]Bletsa A, Berggreen E, Brudvik P. Interleukin-1αand tumor necrosis factor-αexpression during the early phases of orthodontic tooth movement in rats[J]. Eur J Oral Sci, 2006, 114（5）：423-429.
[23]Saito M, Saito S, Ngan PW, et al. Interleukin 1 beta and prostaglandin E are involved in the response of periodontal cells to mechanical stress in vitro and in vitro[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 1991, 99（3）：226-240.
[24]Nakajima K, Obata H, Ito N, et al. The nociceptive mechanism of 5-hydroxytryptamine released into the peripheral tissue in acute inflammatory pain in rats[J]. Eur J Pain, 2009, 13（5）：441-447.
[25]Souslova V, Cesare P, Ding Y, et al. Warm-coding deficits and aberrant inflammatory pain in mice lacking P2X3 receptors[J]. Nature, 2000, 407（6807）：1015-1017.
[26]Jiang J, Gu J. Expression of adenosine triphosphate P2X3 receptors in rat molar pulp and trigeminal ganglia[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2002, 94（5）：622-626.
[27]Alavi AM, Dubyak GR, Burnstock G. Immunohistochemical evidence for ATP receptors in human dental pulp[J]. J Dent Res, 2001, 80（2）：476-483.
[28]曹阳,赖文莉,陈扬熙.实验性大鼠牙齿移动时三叉神经节内P2X3 mRNA的表达变化[J].四川大学学报：医学版, 2006, 37（5）：742-744.
[29]Sch覿fers M, Geis C, Brors D, et al. Anterograde transport of tumor necrosis factor-alpha in the intact and injured rat sciatic nerve[J]. J Neurosci, 2002, 22（2）：536-545.
[30]Yamaguchi M, Kojima T, Kanekawa M, et al. Neuropeptides stimulate production of interleukin-1 beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in human dental pulp cells[J]. Inflamm Res, 2004, 53（5）：199-204.
[31]Garlet TP, Coelho U, Silva JS, et al. Cytokine expression pattern in compression and tension sides of the periodontal ligament during orthodontic tooth movement in humans[J]. Eur J Oral Sci, 2007, 115（5）：355-362.
[32]Okuse K. Pain signalling pathways：From cytokines to ion channels[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2007, 39（3）：490-496.
[33]Wu LJ, Xu H, Ko SW, et al. Feed-forward inhibition：A novel cellular mechanism for the analgesic effect of substance P[J]. Mol Pain, 2005, 1：34.
[34]Vandevska-Radunovic V, Kvinnsland S, Kvinnsland IH. Effect of experimental tooth movement on nerve fibres immunoreactive to calcitonin gene-related peptide, protein gene product 9.5, and blood vessel density and distribution in rats[J]. Eur J Orthod, 1997, 19（5）：517-529.
[35]Proffit WR, Fields HW. Contemporary orthodontics[M]. 3rd ed. St Louis: Mosby, 1999：296-305.
[36]Ren Y, Maltha JC, Kuijpers-Jagtman AM. Optimum force magnitude for orthodontic tooth movement：A systematic literature review[J]. Angle Orthod, 2003, 73（1）：86-92.
[37]Bradley RL, Ellis PE, Thomas P, et al. A randomized clinical trial comparing the efficacy of ibuprofen and paracetamol in the control of orthodontic pain[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2007, 132（4）：511-517.
[38]Salmassian R, Oesterle LJ, Shellhart WC, et al. Comparison of the efficacy of ibuprofen and acetaminophen in controlling pain after orthodontic tooth movement[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2009, 135（4）：516-521.
[39]Arias OR, Marquez-Orozco MC. Aspirin, acetaminophen, and ibuprofen：Their effects on orthodontic tooth movement[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2006, 130（3）：364-370.
[40]Roth PM, Thrash WJ. Effect of transcutaneous electrical nerve stimulation for controlling pain associated with orthodontic tooth movement[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 1986, 90（2）：132-138.
[41]Tortamano A, Lenzi DC, Haddad AC, et al. Low-level laser therapy for pain caused by placement of the first orthodontic archwire：A randomized clinical trial[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2009, 136（5）：662-667.
[42]Dritan T, Martina S, David K, et al. Pain relief by single low-level laser irradiation in orthodontic patients undergoing fixed appliance therapy[J]. Am J Orthod Den- tofacial Orthop, 2006, 130（3）：371-377
[43]崔言森,崔惠斐.微波照射减轻正畸治疗时疼痛的临床研究[J].临床军医杂志, 2005, 33（1）：38-39.
[44]Miller KB, McGorray SP, Womack R, et al. A comparison of treatment impacts between Invisalign aligner and fixed appliance therapy during the first week of treatment[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2007, 131（3）：302. e1-302.e9.
[45]Pringle AM, Petrie A, Cunningham SJ, et al. Prospective randomized clinical trial to compare pain levels associated with 2 orthodontic fixed bracket systems[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop, 2009, 136（2）：160-167.