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[摘要]目的 探讨替格瑞洛在缺血性脑卒中患者抗血小板治疗中的效果。方法 选取2015年1月～2016年3月在我院治疗的128例缺血性脑卒中患者作为研究对象，分成观察组43例（采用替格瑞洛+辛伐他汀治疗）、对照A组43例（采用阿司匹林+辛伐他汀治疗）、对照B组42例（采用氯吡格雷+辛伐他汀治疗）。比较三组的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及凝血酶时间（TT）、血小板聚集率、D二聚体（DD）、纤维蛋白原（Fib）、AT-Ⅲ、血浆内皮素1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）、6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）等指标以及不良事件发生率。结果 各组治疗前后的PT、TT、APTT，血小板聚集率、AT-Ⅲ、DD、Fib、ET-1、TXB2、6-Keto-PGF1α指标比较，差异有统计学意义（P<0.05）。三组的TT值比较，差异有统计学意义（F=6.99，P<0.01）。观察组的消化道不良症状、大便潜血阳性发生率显著低于对照A组，差异有统计学意义（P<0.01）。观察组的消化道不良症状、大便隐血阳性、不良心血管事件发生率显著低于对照B组，差异有统计学意义（P<0.01）。结论 替格瑞洛在缺血性脑卒中抗血小板治疗中的效果与阿司匹林、氯吡格雷相似，但不良反应比阿司匹林、氯吡格雷少，无阿司匹林、氯吡格雷的抵抗现象。
[关键词]替格瑞洛；缺血性脑卒中；阿司匹林；氯吡格雷；抗血小板作用，用药后不良事件
[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）09（a）-0041-04
以往抗血小板治疗主要推荐阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷双重抗血小板方案。由于氯吡格雷发挥作用需要经过两级肝酶代谢，起效慢，且与血小板受体的结合属于不可逆，这使得部分患者产生氯吡格雷抵抗，增加了心血管事件发生率[1]。替格瑞洛属于环戊基三唑嘧啶类药物，是一种新型的P2Y12受体拮抗剂，主要用于缺血性心脑血管病患者的抗血小板治疗，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12受体呈可逆性结合，对二磷酸腺普（ADP）诱导的血小板聚集具有非竞争性拮抗作用，其主要活性代谢产物AR-C124910XX与替格瑞洛具有等同的P2Y12受体拮抗功效，故停药后血小板功能恢复较快[2]。与氯吡格雷相比，替格瑞洛能够显著降低心血管事件发生率[3]。
脑卒中是近年来严重危害人类生命的难治性疾病，按其性质分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占脑卒中患者总数的75%～85%，主要是由于脑部血液供应障碍导致缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化[4]，目前主要采用他汀类药配合抗血小板药物治疗。在PLATO研究中发现，他汀类药与氯吡格雷配合治疗组相比，替格瑞洛组能够显著降低30 d全因死亡率和心血管死亡率。一些研究报道，40 mg以上剂量的阿托伐他汀会影响替格瑞洛抗血小板的效果，而辛伐他汀对替格瑞洛的血浆水平无影响[5]。本研究采用替格瑞洛配合辛伐他汀治疗缺血性脑卒中，旨在探讨替格瑞洛对脑卒中患者抗血小板的效果。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2015年1月～2016年3月在我院住院治疗、符合入选标准的128例缺血性脑卒中患者作为研究对象，分成观察组（43例）、对照A组（43例）和对照B组（42例）。观察组中，男28例，女15例；年龄（51.47±12.62）岁；病程（2.3±3.7）年。对照A组中，男29例，女14例；年龄（52.12±11.37）岁；病程（2.5±3.6）年。对照B组中，男27例，女15例；年龄（52.62±11.12）岁；病程（2.4±3.8）年。三组的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2入选标准
①所有入选患者均符合WHO脑卒中诊断标准或全国第四届脑血管病学术会议制订的诊断标准[6]；②有明确的病史、起病、临床表现及神经系统定位体征；③CT和MRI扫描，CT表现为低密度影，MRI表现为T.加权像为低信号，T：加权像为高信号；④签署知情同意书；⑤本院医学伦理委员会批准。
1.3排除标准
①有严重创伤或有重大手术史及其他血管闭塞性疾病；②既往有脑部器质性疾病引起的神经系统功能障碍者；③有与血小板有关的血液性疾病；④患有严重的胃肠疾病或者有胃肠手术史；⑤对他汀类药物、氯吡格雷、替格瑞洛过敏者；⑥心、肝、肾功能衰竭者；⑦伴恶性肿瘤的患者。
1.4方法
观察组采用替格瑞洛+辛伐他汀治疗，替格瑞洛（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20130020）初始负荷量为180 mg，此后每次90 mg，2次/d；辛伐他汀（上海基免实业有限公司，批号：100602-200301）40 mg/d。对照A组采用阿司匹林+辛伐他汀治疗，阿司匹林（宁夏金太阳药业有限公司，国药准字H64020045）100 mg/d，辛伐他汀40 mg/d。对照B组采用氯吡格雷+辛伐他汀治疗，氯吡格雷（济南宏方德医药科技有限公司，国药准字J20130083）负荷剂量300～600 mg后，以75 mg/d维持；辛伐他汀40 mg/d，疗程1个月。
1.5观察指标
1.5.1实验室指标 凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及凝血酶时间（TT）、血小板聚集率、D二聚体（DD）、纤维蛋白原（Fib）、AT-Ⅲ、血浆内皮素1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）、6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α）。入选者采静脉血2 ml，采用美国ACL Advance全自动血凝仪检测。PT、APTT试剂盒由上海长征试剂有限公司提供；D-D检测采用免疫比浊法；ET-1、TXB2、6-Keto-PGF1α采用平衡法检测，试剂盒购于北京经纬博恒生物科技开发有限责任公司，所有实验步骤严格按试剂盒及仪器说明书操作。
1.5.2药物不良反应 消化道不良症状（恶心、呕吐、反酸、腹胀、腹痛、腹泻、便秘）、大便隐血阳性、严重消化道出血、不良心血管事件（心律不齐、心绞痛、心肌梗死等）。
1.6统计学处理
采用SPSS17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以 x±s表示，采用方差检验，方差齐性检验后采用F检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1三组相关指标检测结果的比较
各组治疗前后的PT、TT、APTT、血小板聚集率、AT-Ⅲ、DD、Fib、ET-1、TXB2、6-Keto-PGF1α指标比较，差异有统计学意义（P<0.05）。三组的TT值比较，差异有统计学意义（F=6.99，P<0.05）（表1）。
2.2三组用药后不良事件发生率的比较
观察组的消化道不良症状、大便隐血阳性发生率显著低于对照A组，差异有统计学意义（P<0.01）。观察组的消化道不良症状、大便隐血阳性、不良心血管事件发生率显著低于对照B组，差异有统计学意义（P<0.01）（表2）。
3讨论
近年来对缺血性脑卒中的治疗着重是神经保护、抗凝、溶栓、增加血流量及降血压。抗凝治疗可使凝血酶和其他凝血因子失活，尤其是凝血因子Ⅹa，从而防止血栓形成，预防缺血性脑卒中的进一步发展以及早期缺血性脑卒中复发[7]。
替格瑞洛是新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，为选择性P2Y12受体抑制剂，通过抑制新血凝块的形成，帮助患者降低动脉粥样化血栓形成事件的发生。替格瑞洛能够迅速被吸收，对胃无刺激作用，不需与食物一起服用。其抗血小板聚集作用快而强，在药物停用后，药物效应终止也快，不会滞留体内产生毒副作用[8]。2009年，国际多中心PLATO研究显示，与氯吡格雷相比较，替格瑞洛具有起效时间快、与P2Y12受体可逆结合停药后血小板功能恢复时间短等优势[9-10]，从而奠定了替格瑞洛抗血小板治疗新策略中的地位。
以往缺血性脑卒中的抗血小板治疗多采用阿司匹林与氯吡格雷，但因阿司匹林与氯吡格雷的抵抗效应，使得缺血性脑卒中复发或心血管事件再度发生。阿司匹林抵抗包括阿司匹林不能保护患者免于血栓性并发症、不能使出血时间延长、不能在体外抑制血小板聚集，即有规律地服用适当剂量的阿司匹林仍不能免除缺血性事件的发生，阿司匹林诱发的缺血性事件在人群中的发生率为8%～45%[11-13]。
氯吡格雷抵抗与阿司匹林抵抗类似，主要表现为氯吡格雷治疗后不良心血管事件的发生或血小板对氯吡格雷低反应或无反应[14]。目前的研究认为，经氯吡格雷治疗的患者中有4%～30%未得到有效的抗血小板治疗[15]。
目前，替格瑞洛主要用于心肌梗死的治疗，本研究利用替格瑞洛抗血小板治疗副作用小的优点，与辛伐他汀联合治疗缺血性脑卒中，并与辛伐他汀联合阿司匹林、氯吡格雷治疗缺血性脑卒中对照分析，采用观察血小板活动的相关指标（PT、TT、APTT，血小板聚集率、AT-Ⅲ、DD、Fib、AT-Ⅲ、ET-1、TXB2、6-Keto-PGF1α）[16]，观察三组不同抗血小板药物抗血小板的效果。观察结果显示，三组治疗前后的相关指标均有统计学差异。治疗后三组比较，除TT三组间及观察组与对照A组、对照B组有统计学差异外，其他均无统计学差异，提示替格瑞洛、阿司匹林、氯吡格雷抗血小板的效果相似。
但在不良事件的观察中，替格瑞洛与辛伐他汀联合治疗缺血性脑卒中的消化道不良症状为6.97%，大便隐血阳性为11.63%，无严重消化道出血、不良心血管事件。阿司匹林与辛伐他汀联合治疗缺血性脑卒中，消化道不良症状为46.51%、大便隐血阳性为55.81%、严重消化道出血为11.62%、不良心血管事件为9.30%。氯吡格雷与辛伐他汀联合治疗缺血性脑卒中，不良症状为42.86%、大便隐血阳性为42.86%、严重消化道出血为7.14%、不良心血管事件为23.61%。替格瑞洛与辛伐他汀联合治疗缺血性脑卒中有少数患者出现消化道不良症状与大便隐血阳性，阿司匹林与辛伐他汀联合治疗缺血性脑卒中患者出现消化道不良症状、消化道出血的比例较大，氯吡格雷与辛伐他汀联合治疗缺血性脑卒中的不良心血管事件出现比例最高，其他与阿司匹林组相当。
从本研究结果看，不良事件的发生率比国内一些报道高一些[17-19]，这是因为将一些轻度的反应如消化道症状恶心、呕吐、反酸、腹胀，心血管事件的心律不齐等纳入了不良事件中。本研究进一步证明替格瑞洛抗血小板作用与阿司匹林、氯吡格雷相当，而无阿司匹林、氯吡格雷抵抗现象，这与国内报道[20]基本一致，因此，替格瑞洛与他汀类药联合治疗缺血性脑卒中有一定的临床价值。
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（收稿日期：2016-07-22 本文编辑：祁海文）