摘 要：食蟹猴生命周期长，生物学特性与人类极其相似，是研究人类慢性疾病的最佳实验材料之一，用它建立的人类疾病动物模型有利于观察疾病及其并发症的发生发展规律，同时为治疗药物的疗效检验和安全性评估提供可靠的保证，已逐渐成为科学研究和药物研究中使用较多的一种灵长类实验动物。同时，食蟹猴体型较小，性情较温和，便于人类驯化和实验操作。食蟹猴动物模型的开发和应用也必将对人类医学研究的进步起到重要的推动作用。
关键词：实验动物学；食蟹猴；动物模型
随着医药学技术的发展，越来越多的新型药物或生物材料被大量研发出来，于此应运而生了一门新兴技术——实验动物学。人们利用各种类型的实验动物来验证这些新型药物或生物材料对于这些动物疾病的作用，从而为临床医学提供大量证据，以避免其在临床实验中遇到的某些问题。
随着科技的进步，人们更倾向于选择研究对象的功能、代谢、结构及疾病性质与人类相似的动物。医学研究的根本目的是要探索人类疾病的发病机制，寻找预防及治疗方法，一般来说，动物所处的进化阶段愈高，其功能、结构、反应也愈接近人类，如猩猩、猕猴、狒狒等非人灵长类动物是最类似于人类的。
食蟹猴（Macaca fascicularis Raffles，1821）为灵长目猴科，又名长尾猴、爪哇猴。常栖息于分布有红树的沼泽地、潮汐河流沿岸、热带岛屿或海滨等区域。体形一般 比猕猴小，毛色黄、灰、褐不等，主要产地为东南亚诸国。食性杂，除以水果、树叶、各种小动物为食外，因其喜欢退潮后在海滨觅食螃蟹及贝类，故名食蟹猴，在我国属国家二级重点保护动物。
由于食蟹猴生命周期较长，生物学特性与人类极其相似，是研究人类慢性疾病的最佳实验材料之一，用它建立的人类疾病动物模型有利于观察疾病及其并发症的发生发展规律，同时为治疗药物的疗效检验和安全性评估提供可靠的保证，已逐渐成为科学研究和药物研究中使用较多的一种灵长类实验动物。同时，食蟹猴体型较小，性情较温和，便于人类驯化和实验操作。因此近年来，食蟹猴在我国医药领域的需求量越来越大，南方多省均有大规模养殖。
一、食蟹猴脑血管类疾病动物模型
脑血管疾病严重危害人类健康，是目前人类发病率最高的疾病之一。并常导致残疾，给社会和家庭带来沉重负担。
食蟹猴的脑血管解剖与人类非常相似，利用食蟹猴建立的脑缺血梗死模型是研究人类脑血管疾病发病机理、损伤机制和防治措施的重要工具。
国内朱华等人成功采用对食蟹猴静脉注射玫瑰红B后用冷光源照射大脑皮层中央前回的方法制作食蟹猴局部脑缺血模型，该模型制作简单、快速、重复性好，短期内可完成较多样本的制作，为进行与临床有重要意义的神经细胞保护研究，特别是干细胞治疗提供了重要的工具。朱华等人还进一步研究了上肢精准测试系统在食蟹猴脑缺血研究中的应用，得出结论：上肢精准测试系统虽然在实验前需要较多的准备工作，但因其能客观准确的反应动物神经功能，结合神经功能评分，在食蟹猴脑卒动物模型建立和药效学评价方面有广泛的应用前景。同时，朱华等人还使用新鲜抗凝自体股动脉血立体定向一次性缓慢匀速注入右侧基底节区屏状核内侧建立了稳定、可靠的食蟹猴自体股动脉抗凝血脑出血模型，利用MRI、PET、神经功能缺损评分和组织病理学对模型进行评价。并发现造模过程中，注血量、注血部位和速度是模型成功与否的关键。另外，韦日明等人则选用导管导入自体血栓的方法建立了稳定的食蟹猴局部脑缺血模型，对脑卒中的发生发展机制的研究、诊断及治疗，特别是溶栓治疗有着切实的临床前期应用价值，在脑缺血的相关研究中有着较好的应用前景。
二、食蟹猴帕金森病动物模型
帕金森病（Parkinson’s disease）又称“震颤麻痹”，是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，其也是以运动障碍为主要临床表现的神经系统退行性疾病。然而，随着人们对该病的认识和了解，发现帕金森病除了有运动障碍等表现外，还有认知功能损害、神经精神症状、自主神经功能失调、睡眠障碍等非运动并发症，并在一定程度上会加重运动障碍的症状，严重影响帕金森病患者的生活质量。迄今为止，原发帕金森病的病因仍不清楚，对其进行深入的研究对于该病的防治具有重要意义。
李秦等人研究了自制营养乳对利用MPTP制备的帕金森病食蟹猴模型的营养作用，并对帕金森病食蟹猴模型的长期维持方法进行了探索，建立了一套行之有效的模型维持方法，为该模型的广泛应用奠定了基础。该实验得出如下结论：在应用小剂量MPTP慢性化学损毁黑质制备的食蟹猴PD模型过程中，MPTP对消化系统的损害，或者说帕金森病状态下的消化功能降低，是导致模型动物难以维持的重要原因。王洁等人则研究了食蟹猴急性偏侧帕金森病模型过程中睡眠状况的动态评价，以了解帕金森病过程睡眠障碍的状况。指出，食蟹猴患帕金森病后出现夜间及日间睡眠过程延长且日间睡眠频次增多，表明在帕金森病过程中伴随有睡眠障碍的发生。他们的研究同时提示我们：（1）帕金森病后期存在自身代偿功能，具体机制尚不十分清楚，有待进一步研究。（2）睡眠异常有可能是帕金森病疾病早期的、突出的临床特点，可以为该病的早期诊断提供依据。通过合适的手段对疾病进行早期干预和治疗，有可能推迟疾病发生的时间或将疾病的发生遏制在萌芽状态，有利于疾病的控制。
三、食蟹猴糖尿病动物模型
糖尿病已被列为对人类健康威胁最大的三类疾病之一，成为全球重点关注的公共性卫生问题。在糖尿病分类中，90%以上为2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM），虽对其发生机制进行了大量的研究，但由于病因学上的异常复杂，仍缺乏对其深入了解。因此，建立合适的T2DM动物模型对糖尿病的研究起到重要的作用。
目前，构建T2DM动物模型的方法有很多，包括自发性、化学试剂诱导、膳食诱导、转基因动物模型等。自发性T2DM动物模型数量较少，满足不了科学研究的需求，化学试剂诱导建模对动物胰岛有损伤作用，且更容易形成1型糖尿病模型。转基因糖尿病动物模型技术难度高，费用大。人类糖尿病发生率的升高主要与膳食结果不合理导致肥胖人数增加有关，因此，其又被称为“富贵病”。而膳食诱导糖尿病动物模型能最大程度的模拟人类糖尿病的发病进程，是较好的诱导方式。食蟹猴因其生理、遗传及其生物学特性与人类极其相似，表现出的血糖变化规律、病理特征与人类糖尿病患者的临床特征也非常相似，是用于糖尿病研究理想的实验动物。
随着年龄的增加，血糖值越高，糖尿病发病几率越大，而肥胖更容易发生胰岛素抵抗。张艳春等人选用中老年肥胖食蟹猴个体，采用不同膳食配方的高能量膳食诱导食蟹猴T2DM，其中高糖组的T2DM发病进程较快，高糖高脂组的发病进程相对较慢，但发病进程大致相同。该实验还间接证明了缺少运动时引起糖尿病的一个危险因素。不同的膳食配方，在诱导的中间过程导致各类型的带线紊乱程度不同。通过24个月的长期诱导，获得了食蟹猴T2DM发病进程序列模型，是模拟人类糖尿病患者的发病机理建立的理想T2DM动物模型。该模型便于对糖尿病不同阶段的研究，从而找出每个阶段所特有的指标，从而实现对糖尿病的早期发现和诊断，达到早期预警和指导治疗的目的。张艳春等人还通过研究2型糖尿病食蟹猴白细胞中特殊位点基因的表达量，推测2型糖尿病前期低水平炎症反应引起脂代谢异常，而后者又促进前者的发展，至临床期才出现明显的炎症状态。他们认为该两个基因的表达量可以作为2型糖尿病的早期预警指标及临床指标之一，可为2型糖尿病预防和治疗提供新的策略。
与此同时，国内徐传磊等人通过使用链脲佐菌素（STZ）成功建立1型糖尿病食蟹猴模型。邹春林等人则进一步研究了链脲佐菌素诱导的食蟹猴糖尿病模型中胰腺巢蛋白阳性细胞的变化，指出STZ在选择性地破换胰岛β细胞的同时，可引起胰腺nestin阳性细胞的分布及表型的变化。他们认为，nestin阳性细胞可能是胰腺内分泌细胞的一种前体细胞，但这种细胞在正常情况下并不参与胰腺内分泌细胞的再生，而只有在外界影响因素的干扰下，如注射特异性的胰岛β细胞毒性药物STZ，才能启动分化机制而分化为胰岛α细胞。邹春林等人还研究了青少年食蟹猴1型糖尿病模型的肝脏病理生理学，探讨了长期高血糖所致青少年食蟹猴肝损伤的特点及机制。他们认为，在胰岛素用量不足所引起的长期高血糖状态下青少年食蟹猴1型糖尿病模型肝脏特异性的病理改变时肝糖原贮积和含有大量脂滴的肝星状细胞增生，与NAFLD的肝脏病变特点存在明显不同，其病变发生机制尚有待于研究，如果能够通过体内外实验进一步确实该特异性病变的分子机制及其具体作用，对于研究糖尿病性肝病具有重要意义。宋英儒等人则对食蟹猴1型糖尿病模型做了脑部MR检查，利用MRI和磁共振氢质子波谱技术研究食蟹猴1型糖尿病模型不同脑区代谢物的变化，探讨了其在糖尿病脑病早期诊断中的价值。他们发现，该方法可检测到糖尿病食蟹猴海马早期病变中一些代谢物含量的变化，有可能为今后临床早期诊断和干预、治疗糖尿病脑病提供帮助。
四、食蟹猴肾移植动物模型
科学家们自20世纪初就开始进行器官移植的研究，但直到1954年美国科学家Joseph Murry进行了世界上第一例“同卵双生活体肾移植”，并获得了当年的诺贝尔奖，器官移植才进入快速发展的时期，直到目前，肾移植不论在临床数量上还是在效果上都位居首位。
食蟹猴动物模型在生理和敏感性上都比其他的动物模型更接近于人类，因此，食蟹猴动物模型在临床前评价和临床试验当中是非常重要的，因为它可以非常高效地预测药物用于人治疗时的安全性和有效性。食蟹猴器官移植对于新型抗免疫排斥抑制剂的临床前评价是重要的动物模型，同时也是免疫抑制的耐受机制和异体移植研究方面最重要的动物模型。
李纲等人通过显微外科手术对食蟹猴进行同种异体移植，将供体肾动脉、肾静脉分别端侧吻合到受体腹主动脉、下腔静脉，供体输尿管端端吻合到受体输尿管的方法成功获得了154例食蟹猴肾移植模型。张川等人也用相同手术方法获得了四十余只该动物模型，证明了该模型在技术上是可行的，方法也是可靠的。食蟹猴同种异体肾移植模型为评价新型免疫抑制药物的药理、药效、药物代谢等提供了可靠的动物模型。同时以此模型可以进行免疫耐受、异种移植的研究，为临床试验提供更为准确可靠的依据。
王杭等人则通过实验探讨了建立食蟹猴肾移植动物模型的手术技巧，指出完善的术前准备、气管内插管全身麻醉、无创血管吻合技术和输尿管内支架管的放置是食蟹猴肾移植手术成功的关键。高丽杰等人还总结了食蟹猴肾移植手术后并发尿漏的原因、处理经验与教训。李纲等人则进一步分析了食蟹猴肾移植手术后并发血栓的原因并总结了预防血栓形成的措施，从而为更好建立模型提供了理论依据。
五、结语
综上所述，食蟹猴在现代医学研究领域是一种非常重要的实验动物，由于这类动物在遗传学、解剖学和生理学上与人类高度相似性，极大地扩展了其在医学研究中的应用范围。
然而，由于目前国内科研条件的制约，食蟹猴在医学研究中的应用并不是十分广泛，相应的科研数据也欠全面。但是，国外以食蟹猴为模型动物在生殖学、神经学、免疫学等方面开展了深入广泛的研究，取得了丰富的科研成果，在食蟹猴动物实验方面积累了丰富的实验经验。食蟹猴为人类医学基础研究、人类健康和疾病问题的研究和临床前研究提供了理想的模型动物，食蟹猴动物模型的开发和应用也必将对人类医学研究的进步起到重要的推动作用。
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