[摘要] 本研究总结了临床药师参与药学会诊的实践经验和体会，选择了4例典型的泌尿外科围术期感染临床药师会诊案例，通过临床药师优化抗感染药物治疗方案，发现4例泌尿外科围术期感染患者临床药师优化后的抗感染药物治疗方案疗效良好。临床药师在泌尿外科围术期感染患者的治疗中，提出合理的个体化的用药方案，取得了良好效果，临床药师在参与泌尿系复杂的感染治疗方面可发挥重要的作用。
[关键词] 泌尿外科；围术期；药学会诊；临床药师；泌尿系统感染
[中图分类号] R378 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）06（b）-0105-05
Analysis of the medicine consultation oninfection case during urology perioperative
LI Lixia1 TANG Lian2 LI Ping1 WANG Xiaoyun1 WANG Bin1 ZHANG Jian1
1.Department of Pharmacy， Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine， Shanghai 200092， China； 2.Department of Pharmacy， Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing 215002， China
[Abstract] To summarize the practice experience of clinical pharmacist participating inpharmacy consultation， 4 typical cases of urological perioperative infection were chosen， and consulted with clinical pharmacists for optimizing anti-infective drug treatment to observe the curative effects. 4 patients with urological perioperative infection had attained good curative effect after the anti-infection drugs treatments were optimized by clinical pharmacists. In the course of treating urological perioperative infection， clinical pharmacists put forward reasonable individualized medication scheme， obtained good effect. Clinical pharmacists play an important role in the treatment of urological perioperative infection.
[Key words] Urological； Perioperative infection； Medicine consultation； Clinical pharmacists
泌尿外科围术期并发的感染包括尿路感染、脓毒血症、肾周脓肿、肺部感染等。尿路感染是肾脏、输尿管、膀胱和尿道等泌尿系统各个部位感染的总称。复杂性尿路感染发生在泌尿系损伤时，常常由器械操作或梗阻，如置管、结石、解剖异常、神经源性功能不全等引起。临床研究显示，泌尿外科围术期感染的发生率为3.52%左右[1]，患者围术期一旦出现感染，如果不及时治疗有导致脓毒血症的可能，严重者可能影响术后恢复，甚至有生命安全的可能，因此围术期感染的治疗至关重要。有报道称，泌尿外科围术期感染病原菌革兰阴性菌占64.58%，以大肠埃希菌为主；革兰阳性菌仅占29.17%，以肠球菌为主；真菌占6.25%，均为白色念珠菌，病原菌对氟喹诺酮类药物均有很高的耐药率[2]。随着抗菌药物的滥用的增多，细菌多重耐药现象越来越严重。泌尿系统感染产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactaases，ESBL）菌株的耐药性较非产ESBL菌株高，且呈多药耐药性[3]。盲目使用抗菌药物不但不能达到治疗效果，还可能延误治疗。临床药师通过药学会诊，分析患者治疗过程和效果，总结围术期感染病原菌分布特点、有效的抗菌药物治疗方案及药学监护要点，为泌尿外科围术期感染的合理用药提供参考。
1 术后肾周感染患者的药学会诊分析
1.1 临床资料
患者女，68岁，因“右输尿管结石置双J管术后半月余伴发热6 d”入院，入院诊断为右输尿管结石术后，右肾血肿，泌尿系统感染。使用亚胺培南-西司他丁治疗1周后，在局部麻醉后行膀胱镜下J管拔除术。术后予莫西沙星治疗3 d，体温38.5℃，血液化验：C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）120 mg/L，白细胞（WBC）14.70×109/L，中性粒细胞（N）79.9%，尿培养细菌（-），尿常规白细胞酯酶500/μL，红细胞（RBC）40～60 /HP，WBC 12～15/HP，肌酐（Cr）100 μmol/L，遂请临床药师会诊。
1.2 会诊过程
①术后3 d第1次会诊：建议停用莫西沙星，改用哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，q8h，静脉滴注。术后6 d，血液化验：CRP 41 mg/L，WBC 8.2×109/L，N 78.1%，低热<38℃。术后9 d CT提示：右肾囊样病变伴肾周渗出，腹盆腔积液。右肾小结石可能，左肾结石及肾周筋膜增厚。在超声引导下行右肾周围穿刺引流出少量暗红色液体，引流液涂片和培养细菌和真菌（-）。穿刺5 d（术后14 d）后临床医师见患者病情好转，将哌拉西林-他唑巴坦停用，改用呋喃妥因口服治疗。②术后18 d第2次会诊：患者体温高热达39℃，血液化验：CRP 32 mg/L，WBC 14.7×109/L，N 84.3%，Cr 118 μmol/L。CT显示右肾包膜下血肿可能，右肾周积液，引流管无移位，左肾结石。临床药师建议给予头孢哌酮-舒巴坦3.0 g，q8h，静脉滴注，联用磷霉素4 g，q12h，静脉滴注。调整方案应用4 d后，患者体温37℃左右，分泌物培养大肠埃希菌（ESBL+），Cr 103 μmol/L。③术后28 d第3次会诊：患者体温偶有波动，血液化验：WBC 9.0×109/L，N 68.8%，肾功能正常，B超显示右侧肾周可见无回声区（53 mm×23 mm），内可见引流管回声。建议停头孢哌酮-舒巴坦和磷霉素，改哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，q8h，静脉滴注。方案调整10 d后见患者病情稳定，拔引流管，停用抗菌药物，患者病情痊愈出院。
1.3 药学分析
国外报道泌尿系统结石产大肠埃希菌的菌株中，100%菌株产生物膜，均对多种抗菌药物耐药，25%菌株产ESBL[4]。可见泌尿系统结石引起的复杂性尿路感染，病原菌耐药率高，治疗难度大，并发症多，疗程长。该患者肾周感染治疗要点：①宜在有效引流的前提下，选择敏感的抗菌药物治疗。当患者尿路感染引起高热难退时需要注意肾周积液感染的可能，大量积液会延迟肾实质愈合，易并发细菌感染，需要及时将积液引流至体外[5]。患者引流液培养大肠埃希菌（ESBL+），中度感染，根据《产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识》[6]，可选用β-内酰胺类酶抑制剂复合制剂。有研究证实，应用哌拉西林-他唑巴坦和头孢哌酮-舒巴坦治疗泌尿系感染的临床有效率分别是87.18%和87.04%，细菌清除率分别为86.55%和86.84%，两种治疗方法相比差异无统计学意义[7]。哌拉西林-他唑巴坦和头孢哌酮-舒巴坦对多种革兰阴性、阳性菌以及厌氧菌均有较强的抗菌作用，哌拉西林-他唑巴坦对产ESBL的革兰阴性菌如大肠埃希菌，具有较强的杀灭作用；头孢哌酮，经肝肾双途径代谢，轻度肾功能异常选用时剂量可不作调整。②保证有效的肾脏药物浓度，选择主要经过肾脏排泄的药物，如果感染较重，推荐增大药物剂量或增加给药频次，以提高抗感染效果。磷霉素主要在肾脏排泄，在泌尿系统的药物浓度很高；哌拉西林-他唑巴坦主要经肾脏排泄，属于时间依赖性药物，每6～8小时给药1次，在泌尿系统的药物浓度也很高。③保证足够的疗程。肾周感染的疗程一般较长，结合患者的基础疾病、泌尿系统结石的复杂情况、感染的控制情况来判断抗菌药物的疗程。该患者抗感染治疗近6周，病情稳定后10 d停用，病情最后才痊愈。④药学监护。监测肾功能变化，及时调整用药方案及用药剂量。磷霉素含钠较高，宜监测血钠水平，该患治疗期间血钠基本正常。头孢哌酮长期大量使用会引起肠道维生素K吸收障碍，可导致凝血功能异常，该患治疗期间凝血功能指标正常。
2 围术期尿亚硝酸盐试验阳性患者的药学会诊分析
2.1 临床资料
患者女，65岁，“双侧经尿道输尿管气压弹道碎石术（URS）术后1个月”入院。入院腹部CT平扫：左侧输尿管上段结石，伴左侧肾盂及右侧输尿管上段扩张积水；两肾小结石。Cr 261.7 μmol/L，CRP 80 mg/L，WBC 8.18×109/L，N 92.3%，尿常规检验尿亚硝酸盐阳性。入院后行左输尿管软镜下钬激光碎石术+右URS术+双侧置双J管术，患者术后当天体温40.4℃，临床医师予头孢甲肟2 g，q12h，静脉滴注，术后第1天见病情无缓解，遂请临床药师会诊。
2.2 会诊过程
①术后1 d第1次会诊：建议停用头孢甲肟，复查相关炎症指标如无明显异常，建议改用头孢哌酮-舒巴坦3.0 g，q12h，静脉滴注；如体温控制不佳，可考虑使用亚胺培南-西司他丁0.5 g，q12h，静脉滴注。患者夜间体温40℃，CRP>160 mg/L，WBC 15.36×109/L，N 92.3%，B超显示双肾结石（左侧多发），右肾轻度积水。尿培养大肠埃希菌（ESBL+）。治疗方案调整为亚胺培南-西司他丁0.5 g，q12h，静脉滴注。②术后3 d第2次会诊：夜间体温38℃，神萎，血培养大肠埃希菌（ESBL+）。建议加用磷霉素4 g，q12h，静脉滴注。磷霉素和亚胺培南-西司他丁治疗3 d，患者体温恢复正常，Cr 203 μmol/L，留置导尿管，尿培养细菌（-）。③术后6 d第3次会诊：建议停用亚胺培南-西司他丁，改用头孢哌酮-舒巴坦3.0 g，q12h，静脉滴注。1周后拔除导尿管，排尿畅，体温正常，CRP 33 mg/L，WBC 8.90×109/L，N 75.6%，停用抗菌药物，停药3 d后痊愈出院。
2.3 药学分析
有研究报道[8]尿亚硝酸盐对于诊断尿路感染的敏感度为32.3%、特异性为97.1%，尿培养阳性率高达96.5%，检测尿亚硝酸盐试验阳性对辅助诊断尿路感染有很高的价值[9]。革兰阴性杆菌中如大肠杆菌、克雷伯菌、柠檬酸杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌，和革兰阳性球菌如葡萄球菌可将硝酸盐还原成亚硝酸盐，亚硝酸盐试验阳性相关细菌中革兰阴性杆菌占82.9%，革兰阳性球菌占14.6%，其它占2.5%[8]。该患术前尿常规亚硝酸盐试验阳性，提示存在尿路感染，应及时查尿培养并给予积极抗感染治疗，亚硝酸盐试验转阴后手术，可减少术后尿路感染及其他并发症的发生率。该患者脓毒血症，中度肾功能损害，重度泌尿系统感染，病原菌大肠埃希菌（ESBL+），首选碳青霉烯类药物，故选用亚胺培南-西司他丁治疗6 d，病情稳定后结合药敏结果降阶梯治疗，选择β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，根据肌酐清除率及时调整用药剂量。脓毒血症患者抗感染治疗通常使用抗菌药物至血培养转阴、体温平稳及症状稳定后7～10 d。该患者抗感染治疗2周余，病情平稳1周后停药，痊愈后出院。
3 术前尿路感染患者的药学会诊分析
3.1 临床资料
患者男，66岁。因“尿频、尿急、尿痛10 d伴寒站发热”入院。B超示右侧输尿管上段结石并右肾右侧输尿管积水，左肾左侧输尿管积水。3 d前在外院留置三腔导尿管，引流出尿液含絮状混浊物。中段尿培养发现念珠菌属。入院第1天，患者体温39.7℃，血液化验：CRP 137 mg/L，WBC 9.96×109/L，N 88.8%，给予亚胺培南-西司他丁1 g，q8h，静脉滴注。入院第2天，患者体温37.2℃，尿管引流不畅，引流管内见暗红色絮状物。血液化验：Cr 161 μmol/L，尿常规白细胞酯酶500/μL，WBC 9～12/HP；WBC 12.20×109/L，N 91.9%，CRP 160 mg/L。患者感染控制不佳，请临床药师会诊。
3.2 会诊过程
①入院第2天第1次会诊：建议调整泰能剂量为0.5 g，q6h，静脉滴注，联用氟康唑200 mg，qd，静脉滴注。入院第3天患者无不适主诉，体温正常，尿管引流通畅，尿色清亮。入院第5天血常规较前明显好转，CRP 70 mg/L，WBC 5.80×109/L，N 63.6%，尿培养奇异变形杆菌（ESBL+）。②入院第5天第2次会诊：建议停用亚胺培南-西司他丁，改用哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，q8h，静脉滴注。继续使用氟康唑或改用氟康唑200 mg，qd，口服。治疗1周尿常规无异常和尿培养细菌阴性，患者感染控制，建议维持原方案巩固治疗1周后行泌尿系统手术。
3.3 药学分析
有报道发现尿路结石患者中，感染性结石占31.6%，中段尿、术中尿细菌培养阳性比例分别为44.7%和68.4%，临床尿路染发生率为18.4%[10]。感染性结石是由于感染的尿素酶细菌，分解尿素使尿液呈碱性，导致磷酸铵镁沉积形成结石。可产尿素酶的细菌主要为变形杆菌，普罗威登斯菌、摩根菌和棒状杆菌等。结石内部存在活的细菌，因此在手术治疗前应该使用抗菌药物来控制尿路感染。术后感染性结石的粉碎可将大量细菌释放到血液中，引起全身性感染。手术前严格控制尿路感染，使尿中脓细胞和细菌转阴，能减少术后感染的发生率。尿路感染主要病原菌是革兰阴性菌，且真菌感染比率也有逐渐上升的趋势。会诊时考虑本患者可能为混合病原菌引起的尿路感染，根据临床表现及炎症指标判断，患者感染较重，且伴肾功能异常，经验性给予联合治疗方案。根据《念珠菌病诊断与治疗：专家共识（2011年）》[11]，氟康唑推荐为各部位念珠菌（非光滑、克柔）感染预防、治疗的首选药物。氟康唑主要以原形经尿液排泄，并且在尿液中的浓度超过大部分念珠菌的最小抑菌浓度（MIC）。其他三唑类药物以及棘白菌素类因为很少以原形经尿液排泄，一般不推荐用于念珠菌尿路感染的治疗。
4 术后混合部位感染药学会诊分析
4.1 临床资料
患者男，82岁。因“间歇性无痛性全程肉眼血尿1周余”入院，既往有头孢菌素过敏史。CT提示膀胱占位，入院后行全膀胱切除+全尿道切除术。术后2 d患者腹胀，血液检查：CRP 75 mg/L，WBC 15.50×109/L，N 88.5%，Cr 213 μmol/L，血培养（-），使用哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，q12h，静脉滴注，术后10 d，患者体温38.6℃，CRP 15 mg/L，WBC 11.90×109/L，N 84.9%，Cr 150.6 μmol/L；胸片两肺纹理增多，两下肺感染可能，左侧胸腔积液可能，请临床药师会诊。
4.2 会诊过程
术后11 d第1次会诊：建议继续使用哌拉西林-他唑巴坦，增加剂量为4.5 g，q8h，静脉滴注。当日体温升高持续38℃左右，夜间体温39℃，物理降温后体温下降，主诉腹胀、腹痛。血液化验：WBC 9.10×109/L，N 78.3%，CRP 49 mg/L，Cr 126.8 μmol/L。尿细菌培养阴性。②术后13 d第2次会诊：建议完善病原菌检查，停用哌拉西林-他唑巴坦，改用亚胺培南-西司他丁0.5 g，q6h，静脉滴注。用药1周后体温正常，血常规和CRP正常，血和胸水培养（-），尿常规正常，痰培养为泛耐药肺炎克雷伯菌（ESBL+），真菌（-），CT示右肾周感染并右肾积水，双侧胸腔积液。肝肾功能正常。③术后22 d第3次会诊：建议停用亚胺培南-西司他丁，改用哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，q6h，静脉滴注，联用磷霉素6 g，q12h，静脉滴注（250 mL溶媒缓慢静脉滴注>2 h，用药结束后1 h静脉滴注哌拉西林-他唑巴坦）。监测肝肾功能、血钠变化，复查尿常规和尿培养，定期行泌尿系统CT检查，评估肾周感染控制情况。术后25 d患者一般情况好，体温正常。WBC 5.60×109/L，N 54.1%，CRP<8 mg/L，Cr 61 μmol/L；尿常规正常。④术后26 d第4次会诊：建议磷霉素减量为4 g，q12h，静脉滴注，哌拉西林-他唑巴坦减量为4.5 g，q8h，静脉滴注。3 d后停用磷霉素，继续哌拉西林-他唑巴坦治疗，4 d后患者痊愈出院。
4.3 药学分析
患者术后继发感染部位为肾周和肺部，在选择治疗方案时需要考虑这两个部位常见的病原菌、感染部位的药物浓度以及对肾功能的影响，结合病原菌培养结果使用哌拉西林-他唑巴坦钠和磷霉素联合治疗方案，抗感染治疗效果理想。院内尿路感染的病原菌约70%为革兰阴性杆菌，其中以肠杆菌科细菌和假单胞菌属为主，长期留置导尿管的患者，尿中常有多种细菌，常见的有大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌等[12]。医院获得性肺部感染常见致病菌为革兰阴性杆菌，本患者痰培养药敏结果为泛耐药肺炎克雷伯菌，对碳青霉烯类药物耐药，抗感染治疗难度非常大，通常需要联合用药。结合患者感染程度和病情变化，临床药师为患者采用个体化治疗方案，结果证明效果良好。哌拉西林-他唑巴坦对产 ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌均有较好的抗菌活性，这可能与联合制剂中所含的基础抗菌药物的抗菌活性强度及β-内酰胺酶抑制剂的种类和含量有关。他唑巴坦为半合成酶抑制剂，抑酶作用广泛，效果优于克拉维酸和舒巴坦[13-15]。磷霉素对多种革兰阳性菌和阴性菌敏感，与β-内酰胺类药物有协同抗菌作用。有研究报道，磷霉素对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌敏感[16-17]，体外实验对95.5%的产ESBL的大肠埃希菌和57.6%的产ESBL的肺炎克雷伯菌敏感[18]。在治疗过程中利用磷霉素时间差攻击效应，磷霉素静脉滴注结束后使用哌拉西林-他唑巴坦，能增强治疗效果，因为磷霉素具有穿透细菌生物膜的作用，能提高联用抗生素向细菌的渗透能力。考虑患者高龄，监测血钠和血钾的同时，控制补液速度，减少心脏负荷，最后患者病情痊愈出院。
5 小结
泌尿外科围术期感染患者及时、准确选用抗菌药物是治疗成功的关键。在不同感染部位和不同阶段使用的抗菌方案是不同的，对于泌尿系感染宜选择原型经肾脏排泄的药物以维持感染灶较高的药物浓度。泌尿系感染严重时会引起脓毒血症，需要临床药师及时、准确地判断，进行药学监护和评价，调整治疗方案，从而有效地控制感染，救治生命，缩短住院时间，还能降低细菌耐药，减少药物不良反应的发生和降低治疗费用。
[参考文献]
[1] 郑会忠.输尿管镜钬激光碎石术后泌尿系统感染的细菌分布及药敏分析[J].重庆医学，2014，43（7）：850-852.
[2] 李新元.泌尿外科医院感染病原菌及耐药性分析[J].中国病原生物学杂志，2013，8（4）：365-367.
[3] 王宝涵，李伟，杨晓亚.泌尿系感染产ESBLs大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2013，23（18）：4529-453.
[4] Maheswari UB，Palvai S，Anuradha PR，et al. Hemagglutination and biofilm formation as virulence markers of uropathogenic Escherichia coli in acute urinary tract infections and urolithiasis [J]. Indian J Urolv，2013，29（4）：277-281.
[5] 袁刚军，金承洛，赵亚昆.经皮肾镜取石术后患者肾周积液并发感染的诊治体会[J].中国医师进修杂志，2012，35（35）：39-41.
[6] 产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家委员会.产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志：电子版，2010，4（2）：207-214.
[7] 陈岐辉，柳宏林，王晓庆，等.哌拉西林/他唑巴坦治疗泌尿系感染210例临床分析[J].中华医院感染学杂志，2012， 22（13）：2905-2907.
[8] 梁伟，胡春伟，牧启田.尿亚硝酸盐试验对泌尿系统感染诊断价值分析[J].中国卫生检验杂志，2008，18（5）：933-934.
[9] 刘金彪.尿亚硝酸盐试验诊断尿路感染的价值分析[J].中华医学丛刊，2004，4（8）：44-45.
[10] 刁占帅，巩全华.尿路感染与尿路结石的相关性研究[J].江苏大学学报：医学版，2010，20（4）：345-347.
[11] 中华医学会“念珠菌病诊治策略高峰论坛”专家组.念珠菌病诊断与治疗：专家共识[J].中国感染与化疗杂志，2011，11（2）：81-95..
[12] 《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组.应用抗菌药物防治外科感染的指导意见（草案）ⅩⅨ——沁尿系统感染[J].中华外科杂志，2005，43（10）：686-688.
[13] 胡慧玲，高海闽，陈秋虾，等.铜绿假单胞菌的耐药分析[J].中外医学研究，2014，12（10）：69-71.
[14] 李惠，宋珍，倪语星.哌拉西林-他唑巴坦治疗产ESBLs细菌感染134例[J].中国感染与化疗杂志，2010，10（2）：90-93.
[15] 燕成岭，曹银芳，贾海琴，等.铜绿假单胞菌感染分布及耐药性分析[J].中国医药，2012，7（10）：1314-1315
[16] 赵德军，付维婵，胡昭宇，等.分离自下呼吸道感染患者的肺炎克雷伯菌耐药性调查[J].中国医药，2013，8（3）：327-329.
[17] de Cueto M，Lopez L，Hernandez JR，et al. In vitro activity of fosfomycin against extended-spectrum-betalactamase-producing Escherichia coli and Klebsiellapneumoniae：comparison of susceptibility testing procedures [J]. Antimicrob Agents Chemother，2006，50：368-370.
[18] Liu HY，Lin HC，Lin YC，et al. Antimicrobial susceptibilities of urinary extended-spectrum betalactamase-producing Escherichia coli and Klebsiellapneumoniae to fosfomycin and nitrofurantoin in a teaching hospital in Taiwan [J]. J MicrobiolImmunol Infect，2011，44（5）：364-368.
（收稿日期：2015-01-15 本文编辑：任 念）