【摘 要】流行性感冒（简称流感）是流感病毒（ Influenza virus，IV）引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。多发于秋冬季节，主要通过空气中的飞沫、人与人之间接触或与被污染物品的接触而传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状，可引起严重的并发症和死亡现象。流感病毒最大的特征是抗原变异速度快，极易造成大范围流行。在过去的100年间，三次遍及全球的流感大爆发夺去了数以百万计人的生命，远远超过了这个世纪所有战争死亡人数的总和。因此，流感也被称为世纪瘟疫，一直受到世界卫生组织（World Health Organization， WHO）的高度关注。
【关键词】流感病毒 特征 变异
1 流感病毒病原学特征
流感病毒属于正黏病毒科（ Orthomyxoviridae ），是一种呈球形或杆状、有包膜的单股负链RNA病毒，其基因组包括8个片段，分别为PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M、NS，至少编码11种蛋白质。根据核蛋白（ Nucleoprotein，NP）的抗原性不同可分为甲（A）型、乙（B）型、丙（C）型流感病毒属和托高土病毒属。甲型流感病毒根据其表面抗原HA （ Hemagglutinin，血凝素） 和NA （ Neuraminidase，神经氨酸酶）的不同，再区分为若干亚型。目前从禽类已鉴定出16个H亚型（H1-H16），9个NA亚型（NA1-NA9）。近一个世纪，在人间流行的流感病毒主要是H1、H2、H3和N1、N2几种抗原构成的亚型，但禽流感病毒H5N1、H9N2也可感染人。乙型、丙型流感病毒至今尚未发现亚型。
目前对流感病毒的命名是根据1980年WHO公布的命名法，即型别/宿主（人可省略）/分离地点/病毒株/序号/分离年代（HA与NA亚型号）。以人们现在比较熟悉的H5N1禽流感病毒为例，它的标准名称是A/Hong Kong/156/97（H5N1），A代表甲型病毒，Hong Kong代表该病毒株最早发现的地区，也就是香港；156是病毒株编号；97代表第一次分离出该病毒的时间，也就是1997年；H5N1分别代表血凝素和神经氨酸酶的分类。如果病毒株主要在动物中流行，人们会在最早分离出病毒地区的前面加上动物的名称，譬如A/chicken/Hong Kong/G9/97（H9N2），chicken（鸡）说明这种病毒主要感染的动物是鸡。
由于人群对变异病毒株缺少免疫力，故每次新亚型出现都会引起大流行，甚至世界性大流行。近一个世纪，甲型流感病毒已经历过数次重大变异。从几次世界性的大流行来看，1918年西班牙流感是由H1N1引起，曾导致至少三千五百万人丧生；1957年的亚洲流感，是由H1N1和H2N2发生基因重组产生的新病毒亚型导致，从中国的云贵高原蔓延到全球；1968年的香港流感则源自于H2N2和H3病毒的基因重组。而爆发于2009年的墨西哥流感的病毒毒株包含有禽流感、猪流感和人流感三种流感病毒的脱氧核糖核酸（DNA）片段。
2 流感世界大流行的分子病毒学基础
对于流感，世界卫生组织还没有非常有效的预防措施，这主要与病毒毒株的快速变异有关。流感病毒变异有抗原性变异、温度敏感性变异、宿主范围以及对非特异性抑制物敏感性等方面的变异，但最主要的是抗原性变异。流感病毒抗原性变异与其他病毒不同，特点是表面抗原HA和NA极易变异。作为单股负链RNA病毒，其编码RNA依赖的RNA聚合酶校正能力较低，每个复制周期内突变率高达5×10 -5。在3个型别的流感病毒中，甲型流感病毒的HA和NA最容易发生变异，且变异速度更快。常见的流感病毒抗原变异有两种形式：1. 抗原漂移：其变异幅度小，HA、NA氨基酸的变异率小于1%，属量变，即亚型变异。一般认为是由病毒基因点突变所造成，并与人群选择力有关，每2-5年出现一个新的变异株，引起中、小型流行。2. 抗原转换：其变异幅度大，HA氨基酸的变异率为20-50%，属质变，即病毒株表面抗原结构发生一种或两种变异，导致新亚型的出现。一般认为是不同病毒之间通过共同感染同一生物而发生基因重配所致。
由于流感病毒结构上的不同变异，流感病毒的致病效果也将发生不同方向和程度的改变，具体表现在增强病毒自身致病能力和影响宿主免疫系统两个方面。
流感病毒在增强自身致病能力方向上的变异表现在病毒感染、复制、扩散能力增强，程度上可进一步分为同种宿主体内可感染的细胞范围扩大和直接突破种属屏障。
同种宿主体内可感染的细胞范围扩大是变异中一种较为常见的情况，导致此情况的病毒结构上位点变化的种类较多，但病毒结构上的改变较小，往往只是细微的点变化。
HA裂解位点上碱性氨基酸的多少的改变会导致此情况。低致病力禽流感病毒在HA裂解位点上只有1个或2个碱性氨基酸，这种结构只能被存在于呼吸道和消化道内的精氨酸特异蛋白酶识别并裂解。而高致病力禽流感病毒HA裂解位点具有多个碱性氨基酸，可被机体大多数组织细胞内的蛋白酶识别并裂解，具有广泛的嗜细胞性。当HA变为具有多个碱性氨基酸组成的裂解位点时，低致病力禽流感病毒将转变为高致病性禽流感病毒，其一旦进入机体便会迅速扩散，导致全身多个组织发病并死亡。
同样，流感病毒的RNA聚合酶PB2亚基上氨基酸的改变也会导致此情况。如从1997香港禽流感感染者分离到的两株流感病毒HA均具有多个碱性氨基酸组成的裂解位点。但对小鼠的致病性却完全不同，A/Hong Kong/483/97对小鼠是高致病性的，可造成小鼠的全身性感染并致小鼠死亡。而A/Hong Kong/486/97则只引起非致死性呼吸道感染。Hatta等通过突变分析证实，这两种病毒的致病性强弱与PB2上627位氨基酸有关。
此外，NA与HA之间出现新的平衡也会导致此情况。NA可以影响宿主细胞对HA的裂解活性，NA与HA之间的平衡会影响到流感病毒对靶细胞的感染与释放。流感病毒A/WSN/33对小鼠具有高致病性就是因为该病毒的NA可以和细胞的纤溶酶原结合并解离，这一过程激活了纤溶酶原使之水解为纤溶蛋白酶，这种蛋白酶可以裂解HA。NA与纤溶酶原结合需要在NA的C末端包含Lys。但到目前为止还没有发现其他流感病毒的NA可以与纤溶酶原结合。
种属屏障是指流感病毒所能感染的宿主具有种属特异性。流感病毒之所以有严格的种属特异性，在于病毒HA序列受体结合位点能否与宿主上皮细胞（主要是呼吸道和消化道上皮细胞）的特异性受体相结合。当病毒发生基因突变或者重组，尤其是关键的裂解位点或者受体结合位点发生改变后，会导致病毒的跨种属传播。如禽流感病毒本应是只感染禽类的专属病毒，而1997年我国香港地区报告了全球第一例经H5N1病毒感染致死的人类病例，此后，在东南亚中国欧洲非洲和中东地区不断有包括人在内的哺乳动物感染和死亡的报道，表明该病毒已经突破种属屏障。同样，2009年暴发的新甲型H1N1流感病毒也是一种新型变异病毒，它原属于猪流感，而进化分析研究表明其包含有禽流感、猪流感和人流感3种流感病毒的基因片段，导致病毒结构发生较大改变，使其具有了感染人的能力。
影响宿主免疫系统是流感病毒在对“天敌”作用方向上的变异，在程度上可进一步分为降低免疫系统的应答能力和躲避免疫系统的主动攻击。
免疫系统是杀死病毒的有效武器，但当宿主的免疫应答能力降低时，病毒将会有更大的存活机率，致使宿主病症加剧。如甲型H1N1流感病毒的NS1蛋白是一种RNA结合蛋白，可通过拮抗干扰素及其诱导蛋白的抗病毒活性来减弱宿主的免疫应答，这种功能的发挥主要与它的双链RNA结合区有关。当猪感染了带有高致病性禽流感病毒H5N1的NS1基因的重组人流感H1N1病毒后，所产生的病毒血症、发烧以及体重下降等临床症状要比感染野生型人流感H1N1病毒更加典型，病程更长。
细胞遭到流感病毒袭击后，通常会释放出被称为“细胞因子”的免疫分子，激发免疫系统攻击病毒，保护未受感染的细胞。但是，细胞因子对引起禽流感的H5N1病毒无任何反应，这直接导致了该病毒的肆意增殖。如Seo等研究认为1997年肆虐我国香港的H5N1能够靠1个变异基因掩藏自己，躲避人体免疫系统的攻击。这个特殊的基因即非结构基因，其分子的第92位为谷氨酸，它使该病毒具有躲避免疫系统攻击的能力。有人将此基因移植入H1N1，用来感染试验，结果发现，被改造的病毒感染的动物发病症状比未改造的病毒感染的要严重得多，病情持续时间更长。
流感病毒的演化一直与人类文明的发展相伴而行。由于地球村的发展和人们活动范围的增大，流感病毒迁移和基因交流的机会将随之不断增多。从理论上讲，HA和NA的所有类型的随机组合都将发生，只是发生在何时何地我们现在不得而知。对于这些新的病毒亚型，人人都是易感者。目前，全球对流感病毒的监测网络，覆盖人类及动物界，包括了地区、国家层面与WHO全球流感监测及反应体系。相应地疫苗包括基因疫苗的研发也在持续进行中，但风险因素依然存在。我们需要从近百年来数次流感大灾难中吸取经验和教训，为应付以后必然的但又无法预测的大流行做好充分准备。