【摘要】 雌激素（E）是一种性激素，具有促进和维持女性生殖器官和特征的生理作用，同时对机体的代谢、内分泌、网状内皮系统、心血管系统和骨骼等方面也有明显影响。本文对雌激素在降低心脏病死率、女性老年痴呆症的预防和治疗、减少脑卒中的死亡率、减少前列腺术中出血、治疗尿失禁和腕管综合征、预防瘘科术后癃闭、治疗粒细胞缺乏症和高原红细胞增多症、治疗骨质疏松、调节乙型肝炎病毒抗原的表述、放射保护作用、治疗痤疮和扁平疣等某些非妇科疾病中的临床应用新进展进行了全面阐述，对应用中的毒副反应和不良反应进行分析和探讨。尽管E的副作用涉及面较广并且有些严重，但95%以上患者耐受性好，而且有些副作用具可逆性或预后良好，E的应用价值高于副作用，特别是对心脑血管系统的保护作用已被公认。
【关键词】 雌激素； 临床应用； 新进展
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.18.084 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）18-0-03
雌激素（E）是一种性激素，具有促进和维持女性生殖器官和特征的生理作用，同时E还是一类广泛生物活性的甾体激素，对机体的代谢、内分泌、网状内皮系统、心血管系统和骨骼等方面也有明显影响[1]。本文对雌激素补充法（ERT）在某些非妇科疾病中的临床应用新进展综述如下。
1 临床应用
1.1 降低心脏病死率
流行病学研究发现，冠心病发病率存在明显的性别差异，男性发病率高于绝经前同龄女性，男女比例为3～4∶1，冠心病的发病率和病死率是绝经前的4倍。绝经前妇女患心血管疾病的危险性比男性低，绝经后如接受ERT则可降低心血管疾病的发病率和死亡率[2]。有人对雌激素与绝经后女性冠状动脉粥样硬化性心脏病相关研究认为，绝经前女性冠心病的患病率及病死率较低，但绝经后迅速增加，几乎达绝经前的4倍[3]，提示女性激素水平可能与冠心病的发生进展相关。国外通过对48 470例绝经后护士用ERT 10年的观察，结果表明ERT可使冠心病的危险减少44%，死于冠心病的危险减少39%，并且脑血管病发生率也降低50%。有人对8 881例绝经后妇女通信随访，死亡1 447例，其中接受ERT者死亡率下降20%，连续用药15年以上者下降40%。死于冠心病的危险度为0.4～0.7，死于脑血管病的危险度为0.4～0.9，而所有病因的危险度为0.4～0.7。E的心血管保护作用主要是通过改善血脂、糖代谢和抗动脉粥样硬化而实现的。近年来研究也提示，E可直接影响心脏和外周血管的血流动力学指标，保护心肌的缺氧损害，该作用可能是一种钙拮抗效应[4]。
1.2 雌激素与女性老年痴呆症的预防和治疗
雌激素主要通过雌激素受体（ER）的介导发挥生物学效应。大量研究发现，雌激素受体在基底前脑、间脑、中脑、海马、杏仁体、大脑皮质、小脑皮质等均有广泛分布，且具有性别差異[5]。除神经元外，神经胶质细胞也存在雌激素的受体，其可能参与了雌激素对认知、情绪、内分泌、神经营养、生殖、肿瘤发生等多种神经功能的调节。近年来研究发现雌激素在神经系统的种种生物学效应是以胶质细胞为中介的，并已确立了胶质细胞介导雌激素作用的途径。雌激素可能是作为一种神经营养因子对神经元发挥营养神经的作用，还可能是通过神经营养因子间相互对话和信号转导途径，激活神经信号转导通路，抑制了神经元凋亡；在发育期雌激素通过ERa和BDNF影响海马神经细胞的生长、分化和生理功能。
1.3 减少脑卒中的死亡率
近年研究表明，雌激素对神经系统有保护作用[6]。美国卫生和营养调查资料显示，经对55～74岁绝经妇女1 910例取样第一次调查均无脑卒中史，在平均追踪11.9年后，此人群中有250例发生脑卒中，其中死亡64例，在自然或手术绝经后服用E妇女中，1年内脑卒中的发生率0.82%，而不服用药组为1.24%，死亡率分别为0.14%和0.32%，经调整收缩压、糖尿病、吸烟和其他危险因素后，绝经后死亡率减少63%[7]。
1.4 减少前列腺术中出血
乙烯雌酚、雌三醇等E类药物治疗出血性疾病可减轻出血症状，用于一般手术前后则能减少出血[8]。曾报道100例拟行经尿道前列腺摘除术（TUBR）的BPH患者，在前列腺摘除术前7 d服用乙烯雌酚3 mg/d及非那雄胺5 mg/d，与未服药组作对照，结果服药组切除腺体组织平均重量35 g，每克腺体出血量平均3.5 ml，平均每例患者出血量100.8 ml。而未用药对照组分别为30 g、7.45 ml和134.6 ml，差异有非常显著性（P<0.01）[9]。其作用机制可能与E促进腺体内膜增生，修复出血创面，增加血小板的黏着性等因素有关。
1.5 治疗尿失禁和腕管综合征
采用阴道内给予E的方法治疗真性压迫性尿失禁有明显疗效。43名年龄61.7岁绝经后妇女，连续7 d阴道涂布雌激素乳膏，然后隔日晚上1次，连续用药12周，结果治愈30例（69.89%），显效4例（9.3%），有效5例（11.6%），尿急与夜尿症均全部消失，疗程一般4周。对于停药后仍有复发病例，重新用药仍有效[10]。
腕管综合征是由于胸骨下面的正中神经受压迫所致的手腕部疼痛、麻刺感等，ERT可以减轻该征的各种症状。42名绝经妇女患者，通过置埋法、乳剂或口服方式接受ERT后，全部患者的疼痛均有中度减轻[11]。
1.6 预防瘘科术后癃闭
从术前7 d起连续使用乙烯雌酚（30 mg，3次/d）至枯切疗法术后3 d，对照组不予用药。结果，药物预防组42例，显效31例，有效9例，无效2例；对照组45例，自行排尿7例，术后癃闭38例，其中8例保留尿管4～7 d，瘘科术后癃闭的发生率，药物预防组明显低于对照组（P<0.05）[12]。
1.7 治疗粒细胞缺乏症和高原红细胞增多症
长效雌激素（炔雌醚）治疗因化疗、放疗所致的粒细胞减少患者49例，并与目前常用的升白药对照，发现长效雌激素有较好的升白作用[13]。用长效E炔雌醚3 mg/次，每4周1次，结果总有效率为73.5%，而服用其他升白药物对照50例，总有效率为52%。
高原红细胞增多症是机体在高原缺氧环境中，红细胞过多增生使血液黏度增高、血流阻力增加而引起的一系列临床症状[14]。单独应用乙烯雌酚（1 mg，每日2次，连用4周）治疗高原红细胞增多症30例，结果治愈21例（70%），好转6例（20%），无效3例（10%），优于甲孕酮组。若加用中药龙胆泻肝汤则疗效更加。
1.8 治疗骨质疏松
E能刺激骨质的成骨细胞，促使骨质合成和钙沉积。绝经后和老年性骨质疏松症接受ERT可减少骨质吸收，防止骨折发生。文献报道的给药方案有单独用E、E和孕激素合用及E和雌激素合用等。主要以短效E为主，每个月3周，每日给药，尚无应用长效E的报道，E和激素合用比单用E效果好[15]。
1.9 调节乙型肝炎病毒抗原的表达
对雌二醇和地塞米松调节原（HBeAg）表达的研究结果表明，10-6 mol/L雌二醇和10-6 mol/L地塞米松都能增加乙肝病毒DNA转染人体肝癌细胞株2、2、15细胞分泌HBsAg和HBeAg，雌二醇的作用明显强于地塞米松[16]。
1.10 放射保护作用
采用双标记花形成法规观察了人外周淋巴细胞各组分的辐射效应及雌二醇可离体淋巴细胞亚群的辐射防护作用。结果表明，淋巴细胞各亚群及T细胞亚群对电离辐射的敏感性不一致。在离体淋巴细胞悬液中预先加入雌二醇可防止1-8GyX射线所致的淋巴细胞各亚群百分数的变化分数的变化，提示E的预先作用可能有效地防止大剂量电离辐射对淋巴细胞的损伤作用[17]。进一步研究发现，E的放射防治作用机制可能同内毒素CEu-S增殖，增加其向CFu-GM方向分化、增殖、成熟、释放，促进造血重建，恢复免疫功能实现的，未见与植物神经、内分泌系统有关的报道[18]。
1.11 治疗痤疮和扁平疣
痤疮系雌激素刺激脂腺活动，引起皮脂腺堵塞和继发感染所致，E能抑制雌激素分泌，对抗雌激素作用，故有治疗作用[19]。每日口服炔雌醇0.25～0.1 mg，可明显减少皮脂的产生。此外，将雌二醇戊酸酯涂于患处治疗扁平疣也具有显著疗效[20]。
2 毒副反应
2.1 致畸、致癌作用
有报道E对于孕妇后代具有致畸作用[21]。其女性后代除发生阴道明细胞腺癌外，还发现有子宫、宫颈部、阴道上部的异常，如良性结构性异常、上皮改变等。男性后代中，男性后代中，男性生殖道良性异常的发生率可增加2倍，包括睾丸发育不全和附睾囊肿，也可导致精子数量下降。复方炔雌醚的遗传学效应研究表明，其对胚胎敏感期具有明显的毒性，但不致畸。高剂量可致胚胎体细胞DNA初级结构损伤，但服用临床剂量8年以上和停药1年内出生儿童的体细胞不构成潜在的细胞遗传学危害[22]。
已证明长期应用E可引起子宫内膜癌和乳腺癌，但癌的发生与E的用量和服用时间有关[23]。绝经后妇女接受几年的ERT并不增加致癌的危险性，应用15年或更长时间的E可使患子宫内膜癌或乳腺癌的危险性增加1倍。某些新型E或采用和孕激素等联合治疗可大大降低癌发率[24]。
2.2 不良反应
口服E制剂最常见的副作用有恶心、食欲不振、呕吐及轻度腹泻。这些作用与剂量有关，如果从小剂量开始，逐渐增加剂量或注射给药可减轻反应，长期大剂量应用E可引起子宫内膜过度增生而导致经量过多，也可损坏肝脏，因其高血钙症或致药物依赖性，临床应注意。
尽管E的副作用涉及面较广并且有些严重，但95%以上患者耐受性好，而且有些副作用具可逆性或預后良好，E的应用价值高于副作用，特别是对心脑血管系统的保护作用已被公认。国外接受性ERT妇女越来越多，美国94%妇科医生给绝经后妇女使用E，接受者超过300万。我国已开始重视ERT的研究，近来有用尼尔雌醇抗衰老和保持老年妇女健康的报道[25]，但长期应用研究报道较少。
参考文献
[1]陈永宁.雌激素、激素替代疗法与心血管疾病[J].国际妇产科学杂志，2012，39（1）：26-35.
[2]王静，王峰.性激素与冠状动脉粥样硬化性心脏病关系研究进展[J].医学综述，2012，18（15）：2371-2373.
[3]杨红.雄激素与绝经后女性冠状动脉粥样硬化性心脏病相关研究进展[J].心血管病学进展，2012，33（1）：63-65.
[4]赵丕文，牛建昭，David Y W L，等.雌激素、雌激素受体与心血管疾病[J].时珍国医国药，2012，23（11）：2841-2843.
[5]颜嘉楣.雌激素与女性老年痴呆症的预防和治疗[J].首都医药，2013，11（13）：50-51.
[6]夏海波，张英谦.雌激素与缺血性脑卒中关系研究进展[J].中华老年心血管病杂志，2012，14（4）：444-446.
[7]吴乐，黎红华，陈文军，等.雌激素对绝经后雌性大鼠缺血性脑损伤的保护作用及机制[J].卒中与神经疾病，2015，22（1）：6-8.
[8]王玲.乙烯雌酚用于绝经后妇女取环术中的临床观察[J].检验医学与临床，2011，8（6）：683-685.
[9]马生明.术前短期应用乙烯雌酚+非那雄胺减少TURP术中出血的临床观察[J].甘肃医药，2013，32（60）：444-446.
[10]丁瑜莉，王海霞，俞腾飞.他莫昔芬临床应用研究进展[J].国际药学研究杂志，2016，43（2）：275-279.
[11]肖翠娥.雌激素临床应用进展[J].医学临床研究，2012，29（1）：148-151.
[12]滑天，马丽霞，王玮.低剂量雌激素替代疗法治疗围绝经期综合征的有效性及安全性[J].中国老年学，2014，46（20）：5732-5734.
[13]杨光兴，曾铸华，邬娃，等.长效雌激素治疗粒细胞减少症49例疗效观察[J].江苏医药，2015，41（4）：123-125.
[14]高亮，崔建华，马广全，等.大豆异黄酮对海拔5000 m以上高原红细胞增多症患者氧自由基代谢的影响[J].第三军医大学学报，2012，34（24）：2528-2529.
[15]黎涛.雌激素联合抗骨质疏松藥物治疗绝经后妇女骨质疏松症75例临床疗效分析[J].中国医药科学，2015，5（24）：54-56.
[16]王荣芋，张小楠，张占卿，等.肝组织内性甾体激素受体与慢性乙型肝炎病毒复制及其抗原表达的相关性[J].肝脏，2014，10（10）：741-751.
[17]张俊伶，路璐，李德冠，等.四种雌激素对放射性造血损伤防护效应的比较[J].中国医药导报，2015，12（10）：4-6.
[18]张旭，高嵩，韩铮波，等.宫颈癌全盆腔放疗3种外照射技术对骨髓抑制的影响[J].中国医学物理学杂志，2016，33（1）：59-62.
[19]杨志锦.盐酸米诺环素合并己烯雌酚治疗痤疮疗效观察[J].医药前沿，2013，12（32）：36-37.
[20]张良，张丹梅，何广平.中西医结合治疗痤疮疗效观察[J].实用中医药杂志，2014，12（11）：1041.
[21]林春莲.来曲唑促排卵的研究进展[J].中国现代药物应用，2012，6（16）：129-130.
[22]江文洋，付向宁，廖永德.雌激素与肺癌关系的研究进展[J].实用肿瘤杂志，2011，26（5）：551-554.
[23]孙秀.血清雌激素水平在绝经后乳腺癌发生中的作用[J].中国老年医学杂志，2010，30（1）：270-271.
[24]刘颖.长期雌激素疗法停药后乳腺癌风险下降仍持续[J].柳州医学，2011，24（2）：127.
[25]柴图亚.尼尔雌醇加中药治疗更年期综合征疗效观察[J].内蒙古中医药，2013，32（2）：12.
（收稿日期：2018-02-01）