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[摘要] 目的 研究精神分裂癥患者血清白细胞介素（IL）-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和IFN-γ水平变化及其在精神分裂症诊断和治疗中的意义。 方法 选择2016年1月～2019年1月期间本院收治的精神分裂症患者60例作为观察组，以60例体检健康者作为正常对照组，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测两组血清白细胞介素及干扰素水平，比较观察组基线与对照组血清白细胞介素及干扰素水平、治疗前后观察组白细胞介素及干扰素浓度，分析治疗前后白细胞介素及干扰素水平变化与疗效的关系、白细胞介素及干扰素水平间的相关性等。 结果 观察组基线IL-6水平显著高于对照组，IL-8、IL-10、IFN-γ水平显著低于对照组（P<0.05），IL-4和IL-12水平与对照组比较，无显著差异（P>0.05）;利培酮治疗前后观察组血清白细胞介素和干扰素水平比较，无显著统计学差异（P>0.05）;观察组IL-4水平与IL-10水平呈正相关，IL-12与IFN-γ呈正相关。 结论 精神分裂症患者免疫功能存在紊乱，白细胞介素及干扰素网络受损，不同类型、人群和性别可能存在不同状态的免疫功能异常，白细胞介素、干扰素和精神分裂症的相关性有待进一步研究。
[关键词] 精神分裂症;白细胞介素;干扰素;免疫功能
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2019）29-0005-04
Study on the relationship between interleukin， interferon and schizophrenia
ZHU Xiaoyong JIN Qiaoqiao
Department of Psychiatry， the Third People"s Hospital of Qinghai Province， Xi"ning 810000， China
[Abstract] Objective To study the changes of serum interleukin （IL）-4， IL-6， IL-8， IL-10， IL-12 and IFN-γ levels in patients with schizophrenia and their significance in the diagnosis and treatment of schizophrenia. Methods A total of 60 patients with schizophrenia admitted to our hospital from January 2016 to January 2019 were selected as observation group， and 60 healthy subjects were used as normal control group. The levels of serum interleukin and interferon in two groups were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The levels of serum interleukin and interferon in the observation group and control group， and the interleukin and interferon concentrations in the observation group before and after treatment were compared. The relationship of interleukin， interferon levels before and after treatment and the efficacy， the correlation between interleukin and interferon were analyzed. Results The level of IL-6 in the observation group was significantly higher than that in the control group. The levels of IL-8， IL-10 and IFN-γ were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. The levels of IL-4 and IL-12 in the observation group were not significantly different from those of the control group （P>0.05）. There was no significant difference in serum interleukin and interferon levels in the observation group before and after risperidone treatment （P>0.05）. The IL-4 level in the observation group was positively correlated with IL-10 level， and the IL-12 was positively correlated with IFN-γ. Conclusion The immune function of patients with schizophrenia is disordered， and the interleukin and interferon network are impaired. Different types， populations and genders may have different immune function abnormalities. The correlation between interleukin， interferon and schizophrenia remains to be further studied.
[Key words] Schizophrenia; Interleukin; Interferon; Immune function
精神分裂症是临床常见的重型精神性疾病，发病原因尚未明确，病程发展缓慢;患者多具有致残倾向，约有一半患者最终发生精神残疾[1]。目前，精神分裂症已经发展为全球疾病负担的首位疾病[2]。近年来，随着免疫学理论不断更新及技术飞速发展，国内外有多项研究表明精神分裂症患者存在免疫功能的异常，进而导致脑部的炎性反应，并参与疾病的发生发展[3]。甚至有研究认为[4]，免疫因素对于精神分裂症的发病过程具有肯定因素。白细胞介素是一种由淋巴细胞或单核细胞等产生的细胞因子，在细胞之间的相互作用、免疫和炎症过程中均起重要作用，干扰素是一种具有免疫调节等活性的细胞因子。因此，本研究对精神分裂症患者白细胞介素、干扰素水平进行相关分析，探讨其与精神分裂症的相关性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2016年1月～2019年1月期间本院收治的精神分裂症患者60例作为研究对象，其中男32例，女28例，年龄18～60岁，平均（35.97±10.23）岁，发病年龄16～50岁，平均（25.44±6.42）岁，病程2～27年，平均（10.35±5.57）年，其中偏执型52例，未定型8例。患者入选标准：（1）符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》中关于对精神分裂症的诊断标准;（2）年龄18～60岁;（3）无自杀倾向及兴奋躁动;（4）排除有严重躯体疾病、自身免疫性疾病、肝炎、近期服用免疫抑制剂的患者;（5）应用抗精神疾病药物治疗者需停药3 d作为清洗期;（6）排除妊娠期和哺乳期妇女;（7）入选时PANSS总分至少60分，入选时肝肾功能正常，血细胞分析及尿常规检查基本正常。另选择同期健康人群60例作为对照组，其中男31例，女29例，年龄18～60岁，平均（34.98±9.35）岁。健康人群入选标准：（1）躯体状况良好，既往无重大疾病;（2）肝肾功能无异常，无肝炎、自身免疫性疾病;（3）无精神分裂症家族史;（4）排除妊娠期和哺乳期妇女。两组性别、年龄等比较，无显著统计学差异（P>0.05），具有可比性。经患者和（或）家属（监护人或法律代表）知情同意后纳入研究。
1.2 方法
1.2.1 实验室方法 采用ELISA法检测患者血液中IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ，试剂盒均购自Bencper Med Systems公司，实验过程由专人1次完成，严格按照说明书进行，实验完成后在Bio-Red Model 680 酶标仪上进行比板检测。常规检查血常规、尿常规、生化、心电图等。
1.2.2 治疗方法 观察组患者从小剂量利培酮片（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20050160，规格1 mg）开始治疗，起始剂量0.5～1.0 mg/d，用药范围1～4 mg/d。患者在治疗过程中如出现锥体外副作用、心动过速等不良反应时可少量应用盐酸苯海索片（山东健康药业有限公司，国药准字H37022726，2 mg×100 s）和盐酸普萘洛尔片（广州白云山光华制药股份有限公司，国药准字H44020393，10 mg×24 s）。观察基线和治疗8周两个时间点。研究中不能使用除利培酮片以外的其他抗精神病药物。
1.3 统计学方法
本研究采用SPSS19.0统计软件进行数据的统计和分析，组间比较采用独立t检验，治疗前后比较采用配对t检验，因变量多因素相关性分析采用多元线性回归分析，细胞因子间相关分析采用直线相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 观察组基线与对照组血清白细胞介素及干扰素水平比较
观察组IL-6水平显著高于对照组，IL-8、IL-10、IFN-γ水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 观察组基线及治疗后白细胞介素及干扰素浓度比较
观察组基线及治疗后血清白细胞介素和干扰素水平比较，无显著统计学差异（P>0.05），见表2。
2.3 两组患者白细胞介素及干扰素水平间的相关性分析
应用直线相关线性分析两组白细胞介素、干扰素水平的相关性，观察组IL-4水平与IL-10水平呈正相关，IL-12与IFN-γ呈正相关，其余各指标均无显著相关性，对照组各指标之间无显著相关性，见表3。
3 讨论
精神分裂症是临床中常见的严重精神性疾病，全球范围内的终身患病率约为1%[5]。目前，精神分裂症的发病机制和病理进展机制尚未完全闡明，其病因理论包括神经发育变性学说、病毒感染假说、神经递质受体学说、自身免疫假说等[6]。精神分裂症的临床治疗以多巴胺等药物治疗为主[7]。近年来，随着免疫学技术的发展，很多研究和学者提出了精神性疾病与细胞因子、T细胞之间存在相关性，一些自身免疫性疾病在某些细胞因子升高的情况下常常伴有精神症状，甚至在应用细胞因子治疗某些疾病的过程中会发生抑郁、易激惹、焦虑、狂躁甚至自杀等症状[8]。
IL-4是一种由B淋巴细胞增殖分泌，能够加强T淋巴细胞细胞毒作用的细胞因子。有报道显示[9]，IL-4在大脑高级功能如学习和记忆方面具有重要意义。本研究中观察组基线与对照组血清IL-4水平比较无显著统计学差异（P>0.05），观察组治疗前后IL-4水平比较无显著统计学差异（P>0.05），IL-4治疗前后水平变化与预后无显著统计学差异（P>0.05），观察组IL-4水平与IL-10水平呈正相关。IL-4能够促进TH2发育，抑制TH1发育[10]。相关研究中精神分裂症患者IL-4水平显著高于对照组，与本研究结果不一致，这可能是由于研究人群不同导致的，有待扩大样本量进一步分析[11]。
IL-6是由单核-吞噬细胞释放的一种复杂的细胞因子，可通过血脑屏障主动转运到中枢神经系统，促进淋巴细胞入侵中枢神经系统，破坏血脑屏障，其浓度水平可以直接反映精神分裂症患者非特异性细胞免疫状态[12]。本研究中，观察组基线IL-6水平显著高于对照组（P<0.05），这一结论与相关研究一致[4]，考虑与精神分裂症患者自身的免疫状态有关;但因IL-6能够通过血脑屏障，因此血液中IL-6水平是否能够反映神经系统中IL-6的水平还有待进一步研究。
IL-8主要来自单核细胞、血管内皮细胞和T淋巴细胞等，具有十分广泛的生物活性，是目前医学界公认的重型粒细胞趋化因子，能够促进中性粒细胞的活化、迁移和释放炎性介质，进而直接侵害组织[9]。本研究中观察组基线IL-8水平显著低于对照组，提示其可能参与了精神分裂症的病理发展，但与相关研究结果不一致[13]，分析原因可能是血浆中IL-8的水平并不能直接反映神经中枢中IL-8的水平，其可通过主动转运通过血脑屏障，血浆中的浓度可能明显低于神经中枢。
IL-10主要由TH2细胞产生，它能够抑制TH1细胞和单核细胞促炎性因子的产生，起到免疫抑制的作用;理论上，IL-10水平与精神分裂症患者病情呈正相关[14]。即观察组IL-10水平应显著高于对照组，但本研究中观察组基线IL-10水平显著低于对照组，与相关研究不符[15];这可能与研究人群、样本量、性别、研究对象多为偏执型有关。目前IL-10在神经系统中发挥的作用、血浆中IL-10水平与脑内IL-10水平间的关系、IL-10与脑神经介质间的关系尚不明确，还有待进一步研究。IL-4与IL-10均在TH细胞发育过程中起着重要作用，本研究中观察组IL-4水平与IL-10水平呈正相关。
IL-12 主要由B淋巴细胞、单核-巨噬细胞分泌，能够促进TH0分化为TH1，抑制TH0分化为TH2。本研究中观察组IL-12水平与对照组无显著差异，与相关研究一致[7]。INF-γ对巨噬细胞、NK细胞和B细胞具有分化和活化的作用，还能够诱导星形细胞、小胶质细胞一氧化氮合成酶的产生、IDD的合成，其生物学作用复杂，并具有神经毒作用，目前临床上对干扰素和与精神分裂症相关性的报道显示INF-γ水平高低不同[4，11]。本研究中，观察组基线INF-γ水平显著低于对照组，这可能与INF-γ形成局限、半衰期短等因素有关。
综上所述，精神分裂症患者免疫功能存在紊乱，白细胞介素及干扰素网络受损，不同的类型、人群和性别可能存在不同状态的免疫功能异常。IL-10水平可能是精神分裂症免疫状态的标志物，细胞因子作用机制复杂，白细胞介素、干扰素与精神分裂症的相关性和其机制还需要进一步研究。
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（收稿日期：2019-03-28）