[摘要] 轻型颅脑创伤（mTBI）发生率居高不下，成为世界性公共健康问题。临床上迫切需要更好的实践指南以规范mTBI诊疗，进而为mTBI患者提供安全返回工作岗位的时间表。影像学检查在mTBI诊断方面尚不敏感，开发一套能够反映mTBI潜在病理生理学的生物标志物将有助于mTBI的临床诊断和预后评估。本文基于mTBI的病理解剖及病理生理学，系统阐述血脑屏障破坏、轴索损伤、神经炎性反应及基因生物标志物研究进展，旨在发现一些可在临床上推广的生物标志物，推动mTBI的客观诊断及个性化治疗。
[关键词] 轻型颅脑创伤；生物标志物；病理学；诊断
[中图分类号] R446 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（c）-0021-05
[Abstract] The incidence of mild traumatic brain injury （mTBI） has remained high and has become a worldwide public health problem. There is a pressing need for better practice guidelines in clinic to standardize mTBI clinics， thereby providing mTBI patients with a timetable to return to work safe. Imaging studies are not yet sensitive to the diagnosis of mTBI， and the development of a set of biomarkers that can reflect the underlying pathophysiology of mTBI， that will contribute to clinical diagnosis and prognostic of mTBI. Based on the pathological anatomy and pathophysiology of mTBI， this article systematically elaborates the advancements of blood-brain barrier disruption， axonal injury， neuroinflammation， and gene biomarkers， in order to discover some promising biomarkers that are availible in clinic and promote mTBI objective diagnosis and personalized treatment.
[Key words] Mild traumatic brain injury； Biomarkers； Pathology； Diagnosis
輕型颅脑创伤（mild traumatic brain injury，mTBI）是世界性的公共健康问题，全球每年新增5200万～5600万mTBI患者[1]。mTBI通常影响患者执行、学习和记忆功能[2]。若在第一次mTBI未处理之前再次发生mTBI将使损伤作用加重，导致认知功能明显减退、需要更长恢复时间等[3]。影像学检查无法在事故现场完成，且一般影像学检查在mTBI诊断方面尚不敏感。因此，开发一套能够反映mTBI潜在病理生理学的生物标志物将有助于mTBI的临床诊断和预后评估。本文综述源于mTBI多因素病理学研究的生物标志物研究进展，旨在发现一些可在临床上推广的生物标志物，推动mTBI的客观诊断及个性化治疗。
1 mTBI的病理解剖及病理生理学
神经元创伤性损伤的病理生理是“一个过程，而不是一个事件”[4]。（1）“剪切”使轴索发生特殊的离断：mTBI后一般不会立即发生轴索断开，过量的神经递质释放引起细胞环境紊乱可导致渐进式的“次级轴索切断”。这个过程只在mTBI患者很少部分轴索中发生，且大多数轴索随着时间推移而修复。（2）“拉伸”导致轴索功能和结构上的改变：动物实验显示，神经元拉伸<4 mm，轴索无任何形态学改变；拉伸=5 mm产生视觉诱发电位；拉伸=6 mm可致收缩球和轴索肿胀等形态学改变。人类神经元轴索虽有显著的拉伸能力（约65%），一旦受到拉伸亦可出现结构改变和代谢功能障碍。（3）“变速”事件可引起向心性的机械牵张力，大脑受到的作用力大小将导致不同结果：①结构或功能上没有明显改变；②功能或代谢改变；③最终轴索的结构改变。
神经递质过量释放和离子通道功能紊乱被认为是脑部受到生物力学损伤的结果。过量的兴奋性神经递质释放导致神经元进一步去极化，伴随着钾离子流出和持续性的钙离子流入，离子平衡被打断[5]。Na+-K+泵代偿性功能亢进以试图恢复神经元膜电位，这一耗能过程使大脑局部代谢率增加。线粒体内钙离子堆积会使代谢障碍并最终导致能量衰竭，轴索内钙超载已被证明会破坏神经丝和微管，从而损害神经元的连接性[6]。以上这些变化被认为是短期或长期mTBI症状的基础。
2 血脑屏障破坏
在mTBI中，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障碍既可能是急性的病理改变，也可能是未完全修复的慢性损伤结局[7]。原发性损伤后，BBB破坏将增加脑血管通透性，进而使中枢神经系统（central nervous system，CNS）蛋白暴露于炎症细胞而产生CNS自身抗体。随后的损伤可能使这些自身抗体进入CNS，进而破坏小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元本身[8]。
2.1 BBB功能障碍的生物标志物
目前尚无可靠的技术来直接和无创地检测BBB的完整性和功能。因此，本文将讨论脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和血液中可反映BBB功能障碍的外周标志物。