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摘 要 一例侵袭性肺曲霉病合并肺栓塞患者应用华法林抗凝期间INR异常升高，临床药师分别从患者的病情、饮食、药物三方面分析该患者INR升高的原因。最终认为该患者华法林抗凝的影响因素有：①低蛋白血症可使华法林游离浓度升高，抗凝强度增加；②伏立康唑为CYP3A4的强抑制剂，可抑制华法林代谢致使INR升高；③兰索拉唑作为CYP2C9抑制剂，与华法林的相互作用是否具有临床意义仍存在争议，但华法林与泮托拉唑、雷贝拉唑联用相对较安全。综合分析评估后，认为低蛋白血症可随着病情缓解而逐渐纠正，PPI可更换相互作用较少的雷贝拉唑，而对华法林药效影响较大的伏立康唑则需长期合并使用。最后建议华法林剂量由2.5 mg qd 调整为1.25 mg qd，密切监测INR。
关键词 华法林 INR 相互作用
中图分类号：R969.2； R973.2 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）21-0055-03
Clinical pharmacists participate in the drug therapty of a patient with pulmonary embolism and pulmonary aspergillosis
LU Kepeng1*， JIN Meiling2， CAI Yingyun3， LYU Qianzhou3， YE Xiaofen3**
（1. Department of Pharmacy， the First Hospital affiliated to He’nan University of Science and Technology， He’nan Luoyang 471000， China； 2. Department of Respiratory， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT International Normalized Ratio （INR） was abnormally elevated in a patient with invasive pulmonary aspergillosis and pulmonary embolism during anticoagulant therapy with warfarin and clinical pharmacist analyzed the cause of the increase in INR from the disease status， diet， and therapeutic drugs. Finally， the influencing factors of warfarin anticoagulation in this patient are as follows： hypoproteinemia can increase the concentration of free warfarin and increase the anticoagulant strength； voriconazole is a strong inhibitor of CYP3A4， which can significantly inhibit warfarin metabolism， cause an increase in the anticoagulant strength of warfarin and result in an increase in INR； whether the interaction between lansoprazole as a CYP2C9 inhibitor and warfarin has clinical significance remains controversial， however warfarin is safer in combination with pantoprazole and rabeprazole. After comprehensive analysis and evaluation， it was believed that hypoproteinemia could be gradually corrected as the disease was relieved， PPI could replace rabeprazole with less interaction while voriconazole， which has a greater effect on the efficacy of warfarin， needed to be combined for a long time. Finally， it was recommended that the warfarin dose should be adjusted from 2.5 mg qd to 1.25 mg qd and the INR should be closely monitored as well.
KEy WORDS warfarin； INR； interaction
血栓栓塞性疾病的長期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物越来越受到临床的重视，但华法林作为最古老的口服抗凝药仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防。但华法林的治疗窗窄、剂量变异性大、其抗凝强度受很多食物和药物的影响、需要实验室检测。本文介绍1例侵袭性肺曲霉病合并肺栓塞患者，在应用华法林抗凝治疗期间国际标准化比值（INR）异常升高的案例，探讨如何解决因药物相互作用导致的治疗矛盾，以期为此类患者的临床治疗提供参考。
1 病史摘要
患者，男，64岁，身高170 cm，体重70 kg。10 d前无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，为白色黏液样痰，有发热，体温最高39 ℃左右，伴胸闷、气急，活动后加重，休息后可稍有缓解。外院CT示：双侧脑基底节区腔梗，两肺感染性病变，纵隔多发小结节。动脉血气分析示：动脉血氧分压（PaO2）36.3 mmHg，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）33.5 mmHg，血氧饱和度（SpO2）69%。外院予头孢哌酮、阿奇霉素、甲强龙治疗后症状无改善，复查胸部CT示两肺病灶进展，遂就诊我院急诊。急诊查血常规：白细胞（WBC） 10.40×109/L，中性粒细胞百分比（N%）92.6%，血小板181×109/L；血生化：谷丙转氨酶（ALT）81 U/L，谷草转氨酶（AST）76 U/L，碱性磷酸酶（ALP）159 U/L，g-谷氨酰转肽酶（g-GT）248 U/L，肌酐75 mmol/L，超敏C-反应蛋白（hsCRP）32.1 mg/L，降钙素原（PCT ）0.27 ng/ml； 心肌肌钙蛋白（cTnT）0.010 ng/ml，脑钠肽（BNP）684.4 pg/ml；出凝血功能：国际标准化比值（INR）1.05，活化部分凝血活酶时间（APTT）76 U/L，D-二聚体（D-D）9.62 mg/L；动脉血气分析：pH 7.43，PaCO2 33.70 mmHg，PaO2 54.10 mmHg，SpO2 91.3%；胸部CT平扫示两肺炎症（两下肺显著），左侧少量胸腔积液；肺动脉CTA示两肺动脉栓塞。急诊予以美罗培南、左氧氟沙星抗感染，低分子肝素抗凝，还原型谷胱甘肽改善肝功能等治疗。经治疗后患者仍有咳嗽、咳痰、气急不适。遂转入呼吸科。
既往高血压病史10余年，规律口服“硝苯地平、复方利血平”，血压控制尚可；有糖尿病史。
体格检查：体温 36.8 ℃，呼吸 60次/min，心率16次/min，血压（BP） 92/73 mmHg。神清，精神尚可。呼吸平稳，扁桃体无肿大。双肺叩诊清音，两下肺可闻及少许湿性啰音。心前区无隆起，心界不大，心律齐，未闻及杂音。
入院诊断：①肺动脉栓塞；②呼吸衰竭；③肺部感染；④2型糖尿病；⑤高血压。
2 治疗经过
入院后初始治疗方案：①美罗培南1 g ivgtt q8h；②莫西沙星 0.4 g ivgtt qd；③甲泼尼龙 40 mg iv qd；④那曲肝素钙注射液7 175 IU ih q12h；⑤还原型谷胱甘肽2.4 g ivgtt qd；⑥兰索拉唑 30 mg ivgtt qd；⑦其他对症支持治疗。
入院第5天复查血常规WBC 11.44×109/L，N% 93.3%；CRP 25.7 mg/L；胸部CT示两肺炎症较前进展。真菌感染不除外，遂加用伏立康唑200 mg po q12h抗真菌治疗。入院第14天，痰培养示黄曲霉1+，胸部CT示两肺多发感染性病变，合并霉菌感染。停用伏立康唑200 mg po q12h，改为注射用伏立康唑0.2 g ivgtt q12h，美罗培南1 g ivgtt q8h降级为头孢吡肟2 g ivgtt bid，同时，加用华法林2.5 mg po qd桥接那曲肝素钙抗凝治疗。入院第21天，INR 上升至3.17。
3 藥师分析及建议
3.1 患者INR升高的原因
INR是华法林抗凝强度的评价指标，当INR值在2.0～3.0时出血与血栓栓塞的危险均最低。该患者目前INR值3.17，出血风险增加。那么，该患者INR升高的原因是什么？根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》，各种疾病状态、饮食、药物均可影响华法林的吸收或代谢，从而引起INR变化。疾病因素：低蛋白血症、营养不良、肝肾功能异常、发热、呕吐/腹泻、甲亢、心力衰竭等都可能影响华法林的抗凝作用[1]。患者入院时肝酶升高，予以还原型谷胱甘肽保肝治疗后，肝酶已经恢复正常。同时，患者住院期间体温一直稳定在36.2～37 ℃之间，期间无呕吐、腹泻等不适，肌酐值正常，故可排除肝肾功能异常、发热、呕吐/腹泻等对华法林的影响。患者入院第1～20天，白蛋白偏低（20～30 g/L）。低蛋白血症时，药物与血浆蛋白结合率下降，致使血中游离药物浓度增加。因此当应用蛋白结合率高的药物时，由于游离型药物浓度增加，易发生不良反应。华法林的蛋白结合率达98%～99%，理论上，低蛋白血症时华法林的血药浓度增加，致使抗凝作用增强。Tincani研究证实[2]低蛋白血症时，华法林蛋白结合率降低，游离华法林浓度增加，可增加出血风险。2015年BC指南中指出[3]，对于低蛋白血症、营养不良、心衰的患者，华法林的剂量应适当降低。饮食因素：除了常见的富含维生素 K的绿茶、绿叶蔬菜等可以导致华法林的药效降低，有些水果如葡萄柚、芒果、木瓜等可以导致服药期间 INR 值升高。患者在治疗期间并未发生明显的饮食习惯的改变。近期也没有食用可以影响华法林代谢的水果及果汁。因此我们基本排除饮食因素导致的 INR 异常升高。药物因素：①伏立康唑主要经CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代谢，且伏立康唑是CYP2C19强抑制剂、CYP3A4弱抑制剂、CYP2C9中效抑制剂。说明书中明确指出伏立康唑与华法林合用时，可使凝血酶原时间显著延长，当二者合用时需密切监测凝血功能，必要时调整抗凝药物的剂量。目前也有临床研究证实[4]，当伏立康唑与华法林合用时，可使INR增高并增加出血风险。如果必须要合用，需密切监测凝血指标，并调整华法林的剂量。②兰索拉唑主要经CYP3A4、CYP2C19代谢，且是CYP2C19的强抑制剂。研究发现[5]，兰索拉唑与华法林之间的相互作用是导致华法林 INR 值升高的一个独立影响因素，应尽量避免联合使用，若联用时需要监测INR，而雷贝拉唑则可以安全地与华法林合用。近期一些大样本、随访期较长的回顾性研究[6]认为，质子泵抑制剂（PPIs）并不增加华法林的抗凝作用、INR 值和出血风险，不需要监测和调整华法林剂量。总之，各研究对兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑与华法林的相互作用是否具有临床意义仍存在争议，但华法林与泮托拉唑、雷贝拉唑联用相对较安全，基于安全性考虑，将兰索拉唑改为对华法林影响较小的雷贝拉唑。
综上分析，低蛋白血症、注射用兰索拉唑、注射用伏立康唑均可增强华法林的抗凝强度，该患者INR异常升高可能与它们有关。
3.2 下一步治疗方案应如何调整？
该患者的低蛋白血症可随着病情缓解和补充白蛋白而逐渐纠正，兰索拉唑可更换为与华法林相互作用较小的雷贝拉唑，而对华法林药效影响较大的伏立康唑是否能用其他的抗真菌药替代？如果不能替代，下一步应如何调整抗凝方案？药师对此作了进一步分析。对于肺曲霉病，《热病》[7]推荐伏立康唑为首选的治疗方案，其替代药物有两性霉素B、泊沙康唑、艾沙康唑、伊曲康唑，但伏立康唑的有效性和安全性均优于其他替代药物，只有对于因严重反应而无法耐受伏立康唑的患者，才可选择两性霉素B脂类制剂、艾沙康唑等作为替代治疗方案。棘白菌素类通常不作为单药初始治疗，一般在联用另一种抗真菌药的情况下作为补救性治疗，不应将棘白菌素类用于侵袭性曲霉菌病的初始单药治疗。基于有效性和安全性分析，建议该患者继续使用伏立康唑抗真菌治疗。
那么，是否需要将华法林更换为其他抗凝药物呢？研究显示[8-10]，新型口服抗凝药在减少静脉血栓栓塞症（VTE）复发方面与华法林相当，治疗VTE的疗效不劣于甚至优于标准的肝素桥接华法林方案，且出血风险低于华法林。美国静脉血栓栓塞指南[10]指出，对于非肿瘤相关的下肢深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PTE）患者，推荐应用新型口服抗凝药，如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班优于维生素K拮抗剂（如华法林），若不使用新型口服抗凝药物则建议应用VKA（华法林）。但作为新型口服抗凝药，利伐沙班、阿哌沙班是CYP3A4和P-gp抑制剂，可影响经CYP3A4代谢的药物，其说明书中不推荐与伏立康唑合用；达比加群有85%经肾脏排泄，是P-gp的底物，不经CYP450酶代谢，与伏立康唑之间无相互作用，但达比加群的价格比华法林贵，且给药剂量不可根据实验室指标进一步调整。基于安全性和经济性考虑，达比加群可作为华法林的替代药物，暂时该患者继续予以华法林抗凝治疗，根据INR调整给药剂量。而该患者的华法林给药剂量应如何调整？《华法林抗凝治疗中国专家共识》[1]中指出，需根据INR升高的程度和患者出血风险来调整华法林的给药方案。当INR>3.0～4.5且无出血并发症时，可适当降低华法林的剂量（5%～20%），1～2 d后复查INR。该患者目前INR 3.17且无出血并发症，综合患者病情，将华法林由1.875 mg减量至1.25 mg。入院第23天，INR降至2.93，后期INR一直稳定在2～3之间。
4 治疗结果随访与转归
该患者华法林钠片剂量调整为1.25 mg po qd后，INR一直稳定在2～3之间。出院后复查出凝血功能示INR维持在正常范围内（表1）。
2019年5月15日再次入院時，测凝血功能示凝血酶原时间（PT）21.2 s，INR 1.96，APTT 35.4 s；血常规、血生化、尿常规、粪常规均未见异常；胸部CT示两肺感染伴部分间质性改变，总体较2019年4月11日吸收好转，纵隔多发肿大淋巴结，左侧微量胸水。
5 治疗体会
华法林治疗期间，疾病、饮食、药物均可能影响其抗凝强度，当华法林治疗过程中出现INR异常升高时需从疾病、饮食、药物全方位分析其原因。当抗凝与抗真菌药物之间存在治疗矛盾时，应结合患者自身情况，从药物的有效性、安全性和经济性综合评估分析后，为临床医生提供合理的药学建议。
参考文献
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