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[摘要] 目的 研究慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）合并静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）继发性危险因素的临床特点。方法 方便选取该院2014年2月—2018年2月收治的34例慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并静脉血栓栓塞症患者（血栓组）和同期34例无血栓栓塞症的慢阻肺急性加重期患者（非血栓组）的临床资料进行回顾性分析，比较两组的临床特点、实验室检查等， 并将混杂因素进行多变量 Logistic回归分析。结果 两组性别构成（χ2=0.731，P=0.673）、年龄（t=1.162，P=0.249）和病程（t=0.809，P=0.422）差异无统计学意义（P>0.05）。血栓组患者卧床时间>5 d 64.7% vs 23.5%（P=0.001）、腿胀47.1% vs 11.8%（P=0.001）、双下肢不等粗35.3% vs 5.9%（P=0.003）比例明显高于非血栓组。实验室检查D-二聚体[（2 533.37±1 565.60）ng/mL vs （503.24±311.83）ng/mL（P<0.001）]、同型半胱氨酸[（15.93±4.66）μmol/L vs （7.48±3.01）μmol/L（P<0.001）]均高于非血栓組。多变量Logistic回归分析结果显示，血浆同型半胱氨酸（OR=1.501，95%CI 1.025～2.198，P=0.037）和D-二聚体（OR=1.005，95%CI 1.002～1.008，P=0.003）对AECOPD合并VTE有早期预测价值。 结论 血栓组临床特点以卧床时间>5 d、腿胀、双下肢不等粗为主，血浆D-二聚体、同型半胱氨酸增高是合并静脉血栓栓塞症的影响因素，可供临床重视。
[关键词] 慢性阻塞性肺病急性加重期;静脉血栓栓塞症;D-二聚体;同型半胱氨酸
[中图分类号] R59 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2019）10（c）-0032-04
[Abstract] Objective To study the clinical features of secondary risk factors for acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） with venous thromboembolism （VTE）. Methods 34 patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease with venous thromboembolism （thrombotic group） and 34 patients with chronic obstructive pulmonary obstructive disease without thromboembolism were convenient selected and eolled in the hospital from February 2014 to February 2018. The clinical data of patients （non-thrombosis group） were retrospectively analyzed， and the clinical characteristics， laboratory tests， etc. of the two groups were compared， and the confounding factors were analyzed by multivariate logistic regression analysis. Results There were no statistically significant differences in gender composition （χ2=0.731， P=0.673）， age （t=1.162， P=0.249） and duration （t=0.809， P=0.422）（P>0.05）. Patients in the thrombosis group were bedridden for >5 d（64.7% vs 23.5%）（P=0.001）， leg swelling 47.1% vs 11.8%（P=0.001）， and the lower limbs were not equal （35.3% vs 5.9%， P=0.003）. The ratio is significantly higher than the non-thrombus group. Laboratory tests for D-dimer [（2 533.37±1 565.60）ng/mL vs （503.24±311.83）ng/mL（P<0.001）]， homocysteine [（15.93±4.66）μmol/L vs （7.48±3.01）μmol/L（P<0.001）] were higher than the non-thrombus group. Multivariate logistic regression analysis showed that plasma homocysteine （OR=1.501， 95% CI 1.025-2.198， P=0.037） and D-dimer （OR=1.005， 95% CI 1.002-1.008， P=0.003）， early predictive value for AECOPD combined with VTE. Conclusion The clinical features of the thrombus group are mainly bed rest time >5 d， leg swelling and lower limbs， the increase of plasma D-dimer and homocysteine is the influencing factor of venous thromboembolism.
[Key words] Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Venous thromboembolism; D-dimer; Homocysteine
肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）和深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是同一疾病的不同阶段、不同部位的临床表现形式，二者统称为静脉血栓栓塞症（venous thromboembosism，VTE）。VTE发病隐匿、临床表现不典型，目前已经成为一项重要的医疗保健问题。有资料显示，VTE发生率及致死、致残率均较高，其死因主要为突发致命性PTE，其死亡率仅次于冠心病及肿瘤，位居人口死因构成第3位。随着多种检查技术手段应用，新型抗凝药物的应用及医务人员对静脉血栓栓塞症危害认识，近年来我们对VTE的诊治水平得到了显著的提高[1-3]。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系统常见病和多发病，急性加重时（AECOPD）主要表现为咳嗽、咳痰、喘憋等症状，合并肺心病或心功能不全时可出现下肢水肿，AECOPD和VTE患者在临床表现上存在重叠性，且VTE是一种可防可控性疾病，目前关于慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并靜脉血栓栓塞症的研究较少，进而对慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并静脉血栓栓塞症患者进行回顾性分析，以便在今后的诊疗工作中尽早对AECOPD合并VTE患者进行诊断，减少并发症，减少死亡率。该文通过回顾性单中心研究，共纳入2014年2月—2018年2月该院住院的患者312例进行研究。报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
方便选取该院收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并静脉血栓栓塞症患者（血栓组），排除溶栓治疗的肺栓塞患者，排除存在慢性阻塞性肺疾病以外的严重呼吸系统疾病患者。最后入组34例，男30例，女性4例，年龄50～80岁，平均（67.94±8.24）岁，血栓组患者的临床症状和辅助检查均符合VTE的诊断标准，其中深静脉血栓通过下肢B超确诊，肺栓塞通过肺动脉CTA确诊。同时选择该时间段住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者34例作为非血栓组，男性32例，女性2例，年龄在50～85岁，平均（65.50±9.06）岁。两组性别构成、年龄、和发病时间差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究通过伦理委员会批准。
l.2 观察指标
临床特点：卧床时间>5 d、腿胀、双下肢不等粗、下肢静脉曲张、呼吸困难、咳嗽、发热。
实验室指标：血浆D-二聚体，红细胞，血小板，血红蛋白，红细胞压积，PO2，PT（凝血酶原时间及活动度），血浆同型半胱氨酸，白蛋白。
1.3 方法
入院即刻完成血常规、血气分析、血浆D-二聚体检查，第2日空腹行同型半胱氨酸检测。采用VIDAS全自动快速酶联免疫吸附实验对血浆D-二聚体进行检测，检验参考值范围（0～500 μg/L）。血浆同型半胱氨酸测定方法为高效液相色谱分析技术，正常人群中空腹血同型半胱氨酸（Hcy）的浓度范围为0～10 μmol/L。
1.4 统计方法
数据应用SPSS 22.0统计学软件进行分析，其中计数资料采用（%）表示，进行χ2检验，计量资料采用（x±s）表示，进行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床表现
血栓组患者卧床时间>5 d、腿胀、双下肢不等粗的发生率显著高于非血栓组差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者下肢静脉曲张、呼吸困难、咳嗽、发热的比例差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 实验室指标
血栓组患者血浆D二聚体、血浆同型半胱氨酸指标均高于非血栓组，差异有统计学意义（P<0.05）;而两组红细胞、血小板、血红蛋白、红细胞压积、PO2、PT、白蛋白差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 多变量Logistic回归分析
多变量Logistic回归分析提示，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中早期预测VTE的指标有血浆同型半胱氨酸和血浆D-二聚体，见表3。患者血浆同型半胱氨酸、血浆D-二聚体对VTE患者具有良好的早期预测价值差异有统计学意义（P<0.05）
3 讨论
AECOPD合并静脉血栓栓塞症的预防和诊断是临床工作中的难题，其诊断往往被延误，而且并发存在肺栓塞常常为致死性的。如果高度怀疑AECOPD合并静脉血栓栓塞症，临床上需要同时处理AECOPD及静脉血栓栓塞症[4]。VTE的主要事件包括死亡、栓塞后综合征、复发以及抗凝导致的出血等，在很多国家VTE及其并发症仍是导致人群死亡的主要原因之一[5-6]。王静等[7]回顾性分析因AECOPD住院并行CT肺动脉造影及下肢血管超声检查的153例患者，其中AECOPD合并VTE的发生率为l9.6l%，合并肺栓塞的发生率为15.03%。Shapria-Rootman M等[8]前瞻性对49例住院患者进行研究，根据D-二聚体及CT肺动脉造影进行肺栓塞诊断，结果表明AECOPD合并PTE发病率为15%。国内外研究结果基该符合，提示AECOPD合并VTE的发病率仍较高，但在临床上漏诊及误诊仍多见，而且入院后首诊率极低，误诊率很高。VTE是一类最有可能预防的致死性疾病，如何早期识别VTE合并AECOPD，是我们面临的关键问题。因此，通过此研究提高临床医生对AECOPD合并VTE的认识，对改善COPD患者的预后有重要的意义。
该研究发现卧床时间>5 d（制动）的危险因素比较上差异有统计学意义（P<0.05），制动肌肉活动减少，局部血液及淋巴回流障碍，造成肌肉泵作用丧失，尤其是腓肠肌肌肉静脉丛血流缓慢，易造成小腿血流淤滞而促进血栓形成。这与我国专家建议，年龄>40岁且因慢性阻塞性肺疾病急性加重且卧床>3 d的患者，建议给与VTE预防性治疗的意见也是一致的[9]。该研究中血栓组患者腿胀、双下肢不等粗的发生率显著高于非血栓组差异有统计学意义（P<0.05）。深静脉血栓形成时易出现腿胀、双下肢不等粗等症状，双下肢不等粗多≥1.0 cm。如果AECOPD患者出现腿胀、双下肢不等粗，无法用原发病解释的时候，应该想到VTE可能，尽早通过下肢血管超声、螺旋CT肺动脉造影（CTPA）等临床检查确诊。血栓组和非血栓组在呼吸困难、咳嗽以及发热等不良临床症状方面没有显著差异，在动脉血气分析PO2比较上也无显著差异，这可能与该次分析患者不单纯是AECOPD合并急性肺栓塞的患者有关。
血浆D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的降解产物，对血栓性疾病具有早期诊断价值[10]，采取酶联免疫吸附实验（ELISE法）对患者血浆D-二聚体进行检测，获得的结果最可靠，对急性血栓诊断的灵敏度为84.62%，但特异性较差[11]。其升高的原因很多，包括急性感染、肿瘤、严重肝病、肾病、血液病、胶原血管病和妊娠等。Akpinar EE等[12]对148例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者进行研究，其中56例AECOPD患者合并PTE，AECOPD合并PTE组D-二聚体显著高于单纯AECOPD组患者，且两者比较差异有统计学意义（P<0.05），计算D-二聚体ROC曲线下面积为0.752，95%CI为0.672～0.831，提示D-二聚體在AECOPD合并PTE诊断中起着重要的作用，这与该研究中的结论是一致的。该研究中血栓组患者血浆D二聚体指标高于非血栓组差异有统计学意义（P<0.05），进行多变量Logistic回归，OR值为1.005，95%CI为1.002～1.008，提示各项检查中血浆D-二聚体检测是可靠的筛选指标。AECOPD患者检查发现血浆D-二聚体增高，除外其他原因所致D-二聚体增高，应尽快行相关影像学检查明确有无VTE。
高同型半胱氨酸（Hcy）血症是指先天性蛋氨酸代谢紊乱造成血浆中同型半胱氨酸增高性疾病，大量研究证实血浆同型半胱氨酸升高能增加血栓形成的危险。高同型半胱氨酸血症不仅是动脉血栓形成、血管内皮损伤的重要影响因素，也是静脉血栓形成的危险因子[13]。有研究显示：①血浆同型半胱氨酸升高可损伤血管内皮细胞，干扰谷胱甘肽合成，使血管管腔变窄，导致血栓成;②通过硫基促进前列腺素合成，改变血小板花生四烯酸代谢激活血小板，增强凝血因子V的活性，激活外源性凝血途径;③影响体内代谢，干扰抗氧化防御系统，使机体处于氧化应激状态，损伤血管内皮;④抑制蛋白C等抗凝血物质的活性，增加纤溶酶原激活物抑制剂的活性，使血液处于高凝状态，是DVT和PTE独立的危险因素[14-16]。李晶[17]对86例DVT患者进行研究，研究发现血浆同型半胱氨酸对判断DVT有一定的诊断价值。该研究中与非血栓组比较，血栓组其同型半胱氨酸显著升高，进行多变量Logistic回归，血浆同型半胱氨酸OR值为1.501，95%CI为1.025～2.198，提示在VTE诊断中，血浆同型半胱氨酸价值应受到重视。
综上所述，慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并静脉血栓栓塞症患者临床特点以卧床时间>5天，腿胀，双下肢不等粗为主，血浆D-二聚体异常升高、同型半胱氨酸增高是合并静脉血栓栓塞症的影响因素，可供临床重视。
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（收稿日期：2019-07-24）