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【摘要】 目的：探讨乌司他丁治疗病毒性心肌炎患者的有效性。方法：选取2012年5月-2014年5月本院67例患者纳入研究，随机分为试验组33例和对照组34例。试验组在标准治疗基础上给予乌司他丁（30万单位/次，3次/d）治疗，至少5 d；对照组给予等量0.9%氯化钠注射液治疗。根据随访数据绘制生存曲线，入组后28 d评估疗效，并统计有效率和心脏不良事件发生率。结果：试验组和对照组累计死亡率为33.33%（11/33）、35.29%（12/34）。试验组和对照组中位数生存时间分别为15.36、8.82个月，两组生存率比较差异无统计学意义（P=0.135）。试验组有效率63.64%（21/33）高于对照组38.24%（13/34），比较差异有统计学意义（P=0.038）。试验组和对照组心脏不良事件发生率分别为42.42%（14/33）、52.94%（18/34），比较差异无统计学意义（P=0.389）。结论：乌司他丁减轻病毒性心肌炎患者临床症状，但不能降低心脏不良事件发生率和提高生存率。
【关键词】 乌司他丁； 病毒性心肌炎； 临床研究； 生存率； 有效率
【Abstract】 Objective：To investigate effectiveness of Ulinastatin in treatment of viral myocarditis.Method：From May 2012 to May 2014，67 patients with viral myocarditis in our hospital were selected，they were randomly divided into experimental group of 33 cases and control group of 34 cases.The treatment group was given Ulinastatin for treatment，at least five days on the basis of standard treatment.The control group was given 0.9% NS for treatment.According to follow-up data，survival curve were drawn，efficacy was evaluated after 28 days，statistics effective rate and incidence of cardiac adverse events were counted.Result：The experimental group and the control group total mortality was 33.33%（11/33），35.29%（12/34）.Experimental group and control group in the median survival time were respectively 15.36 months and 8.82 months，there was no significant difference in the survival rate（P=0.135）.The effective rate of experimental group was 63.64%（21/33） higher than control group 38.24%（13/34），the difference was statistically significant（P=0.038）.The incidence of cardiac adverse events in experimental group and control group were respectively 42.42%（14/33） and 52.94%（18/34），the difference was no statistically significant（P=0.389）.Conclusion：Ulinastatin can alleviate symptom of viral myocarditis，but it can"t decrease incidence of cardiac adverse events or improve survival rate.
【Key words】 Ulinastatin； Viral myocarditis； Clinical study； Survival rate； Effective rate
病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是一种以心肌间质炎性细胞浸润为特征，导致心肌细胞灶性坏死、纤维化，最终引起心脏功能衰竭的心血管疾病。VMC起病隐匿，临床表现不典型，诊断标准以临床诊断为主，易与其他心血管疾病混淆，且临床转归凶险，常发生猝死、心源性休克等心脏不良事件。近年来，随着心血管介入技术和心脏超声技术在基层医院的普及，对VMC病理生理学机制理解的深入，其检出率逐渐升高。流行病学研究结果显示，VMC是40岁以下青年人群粹死的主要原因[1]。大样本研究结果显示，15%～25%VMC患者可发展为扩张性心肌病，其中近一半患者在两年内死亡[2]。本研究拟通过探索乌司他丁治疗病毒性心肌炎的有效性，为临床VMC免疫调理治疗提供新的思路。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究为前瞻性单中心临床研究，选取本院2012年5月-2014年5月67例患者，其中男46例，女21例，年龄（27.38±6.06）岁，APACHEⅡ（6.35±2.50）分，cTnI（0.55±0.09）ng/mL，CK-MB（57.68±12.54）U/L，治疗时间（6.20±1.05）d。
按照随机数字表法分为试验组33例和对照组34例。两组患者的性别、年龄、APACHEⅡ等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究通过本院医学伦理委员会审批，入组患者均签署知情同意书。
1.2 相关标准 （1）入组标准为①+②+③或①+②：①近期出现胸闷、心悸、气急、乏力、早搏等VMC临床症状，并排除急性心肌梗死/急性冠脉综合征、主动脉夹层等疾病；②心肌损伤指标cTnI阳性（>0.1 ng/mL），CK-MB阳性（>30 U/L）；
③外周血中肠道病毒RNA（CVB-RNA）阳性，病毒特异性IgM（CVB-IgM）阳性（滴度大于1∶320）。（2）排除标准：①合并慢性心脏病、肾脏病、肝脏病等；②48 h内死亡；③长期使用糖皮质激素或免疫抑制药物。（3）剔除标准：①确诊为其他心血管疾病；②治疗时间少于5 d；③资料不全。所有患者均接受标准治疗，标准治疗参照2009年《急性病毒性心肌炎治疗指南》。
1.3 方法 试验组在标准治疗基础上给予乌司他丁治疗（30万单位/次，3次/d），至少5 d，与0.9%氯化钠注射液100 mL混合滴注；对照组给予等量0.9%氯化钠注射液治疗。所有患者在入组12 h内开始治疗，疗程至少5 d，不超过14 d。除非治疗需要，不得同时使用可能影响患者细胞免疫和体液免疫功能的其他药物和治疗措施（如小剂量糖皮质激素、免疫球蛋白、连续血液净化、血浆置换），入组后28 d评估疗效，并统计有效率和心脏不良事件发生率。
1.4 疗效判定 有效：临床症状以胸闷、心悸、气急、乏力、早搏等症状消失或显著减轻；无效：无明显改变；恶化：临床症状及心功能分级较治疗前加重或增加。心肌损伤指标cTnI>0.1 ng/mL为阳性，CK-MB>30 U/L为阳性。心脏不良事件包括心源性休克、使用血管活性药物、院内死亡。外周血中肠道病毒RNA（CVB-RNA）阳性表明有近期病毒感染，病毒特异性IgM（CVB-IgM）以1∶320者为阳性。观察患者的生存率、有效率、心脏不良事件发生率。
1.5 统计学处理 使用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以百分比表示，比较采用 字2检验，中位数比较采用非参数独立样本Mann-Whitney U检验，生存分析采用寿命表法，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的生存率比较 试验组和对照组累计死亡率为33.33%（11/33）、35.29%（12/34）。15个月时，试验组生存率为42.00%；8个月时，对照组生存率为49.00%。试验组和对照组中位数生存时间分别为15.36、8.82个月，两组生存率比较差异无统计学意义（P=0.135），见图1。
2.2 两组有效率和心脏不良事件发生率比较 试验组有效率63.64%（21/33）高于对照组38.24%（13/34），比较差异有统计学意义（P=0.038）。试验组和对照组心脏不良事件发生率分别为42.42%（14/33）、52.94%（18/34），比较差异无统计学意义（P=0.389）。
3 讨论
病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是一种与病毒感染有关的局限性或弥漫性炎症性心肌疾病，是最常见的感染性心肌炎，目前缺乏针对急性心肌炎患者药物治疗的随机临床试验。对于VMC的药物治疗包括抗病毒药物和以β受体阻断剂、利尿剂、钙离子通道阻断剂、血管紧张素转移酶抑制剂等为代表的抗心衰药物[3-4]。迄今为止，VMC尚无特异的治疗方法。以干扰素为代表的免疫调节剂通过直接抑制病毒复制从而减少心肌的损伤[5-7]。针对VMC的特异性治疗是未来的方向。研究证实免疫抑制剂，如强的松、环孢霉素可以缓解急性心肌炎患者呼吸急促、哮喘、心律不齐等临床症状，提高射血分数，改善心功能[8-10]。除此之外，静脉注射免疫球蛋白能代替抗体有效中和病原体、促进病毒的清除、抑制炎症免疫应答[11-12]。但MTT和IMAC试验及纽约心脏协会进行的两个随机试验表明免疫抑制剂的治疗是把双刃剑，可能促进患者病毒的持续感染[13]。
目前心肌炎治疗主要针对已受损的心脏和其他器官进行支持，虽然可以延长VMC患者的生存时间，但对改善预后的潜力有限，只能依靠基于对病毒性心肌炎发病机制正确认识所制订的合理的免疫调理治疗策略。VMC反映了机体一系列病理生理改变及临床病情严重程度的动态过程，其实质是机体全身炎症反应不断加剧、持续恶化。VMC最有效的治疗是病因治疗，过度炎症反应是VMC发展的重要机制。在积极抗病毒治疗同时，抑制过度炎症反应可能是提高VMC抢救成功率的关键，免疫调理在VMC治疗中有很大的应用前景。
目前临床用于免疫调理的药物包括糖皮质激素、胸腺肽α1、乌司他丁、谷氨酰胺等[14-15]。糖皮质激素已广泛应用于急性重症心肌炎的救治，可以发挥强大的抗炎效应，但增加免疫抑制、感染、代谢紊乱的风险。乌司他丁是从健康成年男性尿液中分离纯化的一种糖蛋白，为广谱蛋白水解酶抑制剂，它本身没有免疫原性，具有很高的安全性[16]。研究证实静脉输注乌司他丁可减轻活体肝移植术患者的心肌损伤[17]。基础研究证实，乌司他丁通过促进Bcl-2/Bax通路减轻体外循环下心脏瓣膜置换术患者心肌细胞的凋亡，同时患者心功能也得到改善[18-20]。乌司他丁可以通过上调抗炎因子IL-10的分泌和抑制促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8等的释放，抑制体外循环过程中心肌ICAM-1、VCAM-1的表达，减轻体外循环所致的心肌局部炎性反应及心肌损害[21-24]。
本研究结果显示，试验组和对照组累计死亡率为33.33%、35.29%，中位数生存时间分别为15.36、8.82个月，以及两组生存率比较差异均无统计学意义（P>0.05），可能与样本量较小有关。VMC临床症状复杂，疗效评估主要依据胸闷、心悸、气急、乏力、早搏等症状消失或显著减轻。同时，VMC容易并发心源性休克、心源性猝死等心脏不良事件，发生心脏不良事件是预后不良的预测因子。乌司他丁是否可以降低VMC患者心脏不良事件发生率仍需大宗临床研究证实。
参考文献
[1] Caforio A L，Tona F，Bottaro S，et al.Clinical implications of anti-heart autoantibodies in myocarditis and dilated cardiomyopathy[J].Autoimmunity，2009，42（41）：35-45.
[2] Towbin J A，Lowe A M，Colan S D，et al.Incidence， causes， and outcomes of dilated cardiomyopathy in children[J].Jama the Journal of the American Medical Association，2006，296（15）：1867-1876.
[3] Kindermaim I，Barth C，Mahfoud F，et al.Update on myocarditis[J].J Am Coll Cardiol，2012，59（2）：779-792.
[4] Brunetti L，Desantis E R.Treatment of viral myocarditis caused by coxsackievirus B[J].American journal of health-system pharmacy，2008，65（2）：132-137.
[5] Kuhl U，Pauschinger M，Schwimmbeck P L，et al.Interferon-P treatment eliminates cardiotropic viruses and improves left ventricular function in patients with myocardial persistence of viral genomes and left ventricular dysfunction[J].Circulation，2003，107（12）：2793-2798.
[6] Daliento L，Calabrese F，Tona F，et al.Successful treatment of enterovirus-induced myocarditis with interferon-a[J].Journal of Heart & Lung Transplantation the Official Publication of the International Society for Heart Transplantation，2003，22（2）：214-217.
[7] Tunkel H A.Treatment of potentially life-threating enterovirus infections with pleconari[J].Clinical Infectious Diseases an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America，2001，32（4）：228-235.
[8] Mason J W，Herskowitz A，Rose N R，et al.A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis[J].New England Journal of Medicine，1995，333（12）：269-275.
[9] Noutsias M，Pauschinger M，Poller W C，et al.Immunomodulatory treatment strategies in inflammatory cardiomyopathy：current status and future perspectives[J].Expert Review of Cardiovascular Therapy，2014，2（1）：37-51.
[10] Wojnicz R，Nowalany-kozielska E，Wojciechowska C，et al.Randomized，placebo-controlled study for immunosuppressive treatment of inflammatory dilated cadiomyopathy：two year follow-up results[J].Circulation，2001，104（1）：39-45.
[11] Robinson J，Hartling L，Vandermeer B，et al.Intravenouse immunoglobulin for presumed viral myocarditis in children and adults[J].Cochrane Database of Systematic Reviews，2005，5（1）：CD 004 370.
[12] Drucker N A，Colan S D，Lewis A B，et al.Gamma-globulin treatment of acute myocarditis in the pediatric population[J].Circulation，1994，89（1）：252-257.
[13] Frustaci A，Russo M A，Chimenti C.Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy：the TIMIC study[J].European Heart Journal，2009，30（16）：1995-2002.
[14]李小悦，陈娟，吴荣耀，等.谷氨酰胺联合ω-3不饱和脂肪酸对脓毒症患者炎症反应和免疫功能的调节作用[J].广东医学，2011，32 （17）：2315-2317.
[15]林洪远，管向东.乌司他丁、α1胸腺肽联合治疗严重脓毒症—一种新的免疫调理治疗方法的临床研究[J].中华医学杂志，2007，87（7）：451-457.
[16]曾文红，白国强.乌司他丁研究进展[J].中华肝胆外科杂志，2001，7（1）：52-54.
[17]喻文立，翁亦齐，石屹崴，等.乌司他丁对活体肝移植术患者心肌损伤的影响[J].中华麻醉学杂志，2012，32（3）：274-277.
[18]刘金花，邓莎，庄海滨，等.乌司他丁对体外循环下心脏瓣膜置换术患者心功能及心肌细胞凋亡的影响[J].南昌大学学报（医学版），2015，55（1）：37-40.
[19]张炳东，秦科，黄海清，等.乌司他丁对瓣膜置换术患者心肌炎性反应的影响[J].中国体外循环杂志，2006，4（1）：18-22.
[20]王庆秀，刘萃，王庆亮.乌司他丁联合地塞米松治疗创伤性肺损伤对患者血清一氧化氮及内皮素的影响[J].中国医学创新，2015，12（32）：81-83.
[21]江从兵，曹灵红.乌司他丁对脓毒症患者肾功能及凝血功能的影响[J].川北医学院学报，2015，30（6）：755-758.
[22]彭龙希.乌司他丁在原位肝移植术中对脏器的保护作用[J].天津药学，2015，27（6）：62-64.
[23]陶佳.小儿病毒性心肌炎应用黄芪注射液辅助治疗的效果评价[J].中国实用医药，2015，10（34）：160-161.
[24]曾晓春，孔清，伍伟锋.Th1-Th2-Th17细胞因子在小鼠慢性心肌炎中的表达[J].中国免疫学杂志，2015，31（12）：1601-1604.