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【摘要】 目的：探究不同強度华法林抗凝治疗高龄稳定性冠心病（coronary heart disease，CHD合并非瓣膜性心房颤动（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）的临床价值。方法：选取2016年10月-2017年10月在本院治疗的稳定性CHD合并NVAF的高龄患者143例为研究对象，根据随机数字法将研究对象分为S组72例和L组71例。S组采用标准计量的华法林治疗，L组采用低剂量华法林治疗，并对患者进行为期1年的随访观察。分析并比较两组的临床复合终点以及安全终点情况，并比较两组的平均华法林用量和INR水平。结果：两组的肺栓塞、缺血性脑卒中、无症状脑卒中、全因死亡、脑出血、胃出血的发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。L组和S组的外周血管栓塞率分别为10.14%和1.45%，L组高于S组（字2=4.777，P=0.029）;L组和S组的腔隙性脑梗死率分别为14.49%和4.35%，L组高于S组（字2=4.161，P=0.041）;L组和S组的皮肤黏膜出血率分别为4.35%和15.94%，L组低于S组（字2=5.088，P=0.024）;L组和S组的牙龈出血率分别为2.90%和14.49%，L组低于S组（字2=5.841，P=0.016）;L组和S组的肾出血率分别为1.45%和10.14%，L组低于S组（字2=4.777，P=0.029）。结论：对高龄稳定性冠心病合并非瓣膜AF患者采用不同浓度的华法林治疗，临床复合终点及安全终点相似，但低剂量的华法林安全性更好。
【关键词】 华法林; 稳定性冠心病; 房颤
【Abstract】 Objective：To explore the different intensity Warfarin anticoagulant therapy-stability of coronary heart disease（coronary heart diseases，CHD nonvalvular atrial fibrillation（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）clinical value.Method：143 elderly patients with stable CHD combined with NVAF who were treated in our hospital from October 2016 to October 2017 were selected as study subjects.The subjects were divided into S group and L group according to the random number method.The S group was treated with standard Warfarin，while the L group was treated with low-dose Warfarin.Patients were followed up for one year.The clinical composite endpoints and safety endpoints of the two groups were analyzed and compared，the mean warfarin dosage and INR levels of the two groups were compared.Result：There was no significant difference in the incidence of pulmonary embolism，ischemic stroke，asymptomatic stroke，all-cause death，cerebral hemorrhage and gastric hemorrhage between the two groups（P>0.05）.The rates of peripheral vascular embolism in group L were 10.14% higher than group S of 1.45%（字2=4.777，P=0.029）.The lacunar infarction rate of group L was 14.49% higher than group S of 4.35%（字2=4.161，P=0.041）.The rate of cutaneous mucosal hemorrhage in group L was 4.35% lower than group S of 15.94%（字2=5.088，P=0.024）.The gingival bleeding rate of group L was 2.90% lower than group S of 14.49%（字2=5.841，P=0.016）.The renal bleeding rate of group L was 1.45% lower than group S of 10.14%（字2=4.777，P=0.029）.Conclusion：warfarin of different concentrations was used in elderly patients with stable coronary heart disease complicated with non-valvular AF.The clinical composite endpoint and safety endpoint were similar，but the safety of low-dose warfarin was better.
【Key words】 Warfarin; Stable coronary heart disease; Atrial fibrillation
First-author’s address：Yangchun People’s Hospital，Yangchun 529600，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.16.012
据我国首次对心房颤动（Atrial fibrillation，AF）的流行病学研究显示，患病率为0.77%，且有随年龄增加患病率增加的趋势[1]。AF引起的主要并发症是缺血性脑卒中等，致残率较高。有研究表明，NVAF引起的栓塞事件是非AF患者的2倍，占缺血性脑卒中的15%～20%[2]。华法林是临床常见的抗凝药物，临床meta分析显示，其治疗NVAF可使患者的相对危险度降低64%[3-4]，但是华法林具有出血风险[5]。为此，本文探讨了低剂量和标准计量华法林对稳定性CHD合并NVAF患者的临床疗效，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年10月-2017年10月在本院治疗的稳定性CHD合并NVAF的高龄患者143例为研究对象。其中男74例，女69例;年龄62～87岁，平均（76.39±6.47）岁。根据随机数字法将研究对象分为S组72例和L组71例。其中S组采用标准计量的华法林治疗，L组采用低剂量华法林治疗。（1）纳入标准：①患者心电图示AF;②既往具有稳定性心绞痛或心肌梗死病史;③患者具有自理能力;④左室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）≥40%。（2）排除标准：①经超声心动图诊断患有心脏瓣膜相关疾病者;②对本研究药物过敏者或此前经华法林、达比加群酯类药物治疗者;③预计生存期不足1年者;④患有血液系统疾病或出血性疾病者;⑤根据Cockroft-Gault方程计算，患者的内生肌酐清除率低于30 mL/min者;⑥半年内发生过脑卒中、短暂脑出血或脑缺血者[6]。本研究已获得本院伦理委员会的批准同意，患者家属已经签署了知情同意书。
1.2 方法 S组：按照标准剂量于每天下午4时口服2.5 mg华法林（生产厂家：上海信谊药厂有限公司;批准文号：国药准字H31022123），服用4 d后检测患者的INR值，以2.2～2.7作为达标范围，若低于2.2，则华法林的剂量增加0.625 mg，按此规则类推，至达标;若高于2.7，则华法林的剂量按照0.625 mg的剂量递减调整，至达标。如果INR值不稳定，则每周对其监测1～2次，若连续3次监测稳定，则每月监测1次。L组：研究对象口服华法林的剂量为1.25 mg，以1.5～2.1作为INR的达标范围，华法林的用法、剂量调整原则、监测INR频率同S组。
1.3 观察指标 对患者进行为期1年的随访，分别于治疗1、3、6、12个月后密切关注患者的血常规、肝肾功能、大小便潜血情况等。治疗前及治疗
12个月后均对患者进行头部磁共振检查，分析两组的安全终点以及临床复合终点情况。其中临床复合终点主要为死亡、安全事件、血栓栓塞，死亡包括全因死亡;安全事件为脑出血、皮肤黏膜出血、胃出血、牙龈出血、肾脏出血等出血性事件;血栓栓塞包括外周血管栓塞、肺栓塞、短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中、无症状脑卒中、腔隙性脑梗死。并比较两组的安全事件及血栓栓塞的发生率。记录并分析两组的华法林服用剂量及INR水平。
1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料采用率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 本研究随访结束时共有5例病例失访未纳入研究，其中L组2例，S组有3例失访。L组和S组的失访率分别为2.82%和4.17%。两组的临床一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
2.2 兩组临床终点事件情况比较 两组肺栓塞、缺血性脑卒中、无症状脑卒中以及全因死亡的发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;而外周血管栓塞和腔隙性脑梗死的发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05），均为L组高于S组（P<0.05）。见表2。
2.3 两组安全终点事件情况比较 L组和S组的脑出血、胃出血发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05），皮肤黏膜出血、牙龈出血、肾出血发生率比较差异有统计学意义（P<0.05），均为L组低于S组。见表3。
2.4 两组INR及华法林用量情况比较 L组的INR水平低于S组，且华法林的平均用量也低于S组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。
3 讨论
AF是临床心律失常的一种类型，可在心房内附壁形成血栓脱落，造成栓塞[7]。有研究表明，NVAF患者每年发生脑卒中的比例约为5%，与窦性心律相比，高出5.6倍[8-9]。局部血流动力学发生异常是AF患者形成心房血栓的原因，此外，AF血栓形成的相关影响因素还有血管内皮受损、血小板活化、机体的纤溶抗凝系统失调、凝血酶增加等[10]。据统计，约1/3AF患者合并有CHD，临床一般采用华法林对高稳定性CHD合并NVAF患者进行治疗[11-12]。但是华法林在高龄患者的治疗过程中具有较高的出血风险[13]，为此探讨有效且安全的治疗剂量也是临床关注的重点内容。
华法林属于双香豆素类抗凝药物[14]，可与羧化酶结合，和维生素K发生竞争作用，抑制谷氨酸羟基化，从而使得依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在前体阶段，无法活化，发挥较好的抗凝效果，抑制血栓形成及脱落，防止栓塞的发生[15-16]。INR是华法林治疗过程中评价安全性及其有效性的主要依据[17]，因此在治疗过程中，需要密切关注患者的INR值，以对华法林的剂量进行调整[18]。本研究通过观察不同剂量的华法林治疗效果发现：L组和S组的肺栓塞、缺血性脑卒中、无症状脑卒中、全因死亡、脑出血、胃出血的发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。但是，外周血管栓塞率、腔隙性脑梗死率均为L组高于S组（P>0.05）;皮肤黏膜出血率、牙龈出血率、肾出血率均为L组低于S组（P>0.05），表明与低剂量华法林相比，高剂量华法林的应用具有更高的出血风险。且丁妹等[19]研究显示，INR范围设为1.5～2.0时可降低老年患者的出血风险，且不增加血栓事件的发生率，与本研究中，L组华法林剂量评价时应用的INR标准一致。雷娇等[20]学者的研究也发现，低剂量的华法林具有更好的安全性，与本研究相互印证。
可见，不同剂量的华法林均可有效的治疗高龄稳定性CHD合并非瓣膜性AF，但是低剂量时的安全性相对更好。但是由于个体差异、地域差异等原因，本研究还需要增加样本量进一步研究。
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（收稿日期：2019-03-05） （本文编辑：周亚杰）