【摘要】 目的 观察恩度对肺癌患者血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的影响。方法 选取30例患者恩度靶向治疗用量为7.5 mg•m2,加入0.9%氯化钠注射液500 ml中缓慢静脉滴注,静滴注时间≥3 h,第1~14天连续给药,间歇7 d重复,与放疗开始同步使用。观察恩度治疗前后VEGF的变化。结果 恩度治疗前后VEGF的表达差异有统计学意义。结论 恩度能降低VEGF蛋白的表达量。
【关键词】恩度;肺癌;VEGF
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,放射治疗是其主要治疗方法。局部晚期的NSCLC患者既往常规放疗时,考虑肺组织耐受剂量的限制,给予60 Gy以上的剂量是不可能的,5年生存率仅为5%。恩度是我国自主开发的新型重组人血管内皮抑素,具有多靶点发挥抗肿瘤血管生成作用,体外实验被证实联合放疗具有协同作用,抑瘤效应明显提高。VEGF是促进新生血管形成最主要的生长因子,与肿瘤的复发、转移及预后密切相关。为评价恩度对NSCLC的治疗效果,本研究对30例恩度联合化疗的NSCLC患者进行分析研究,并动态观察VEGF水平变化对治疗疗效及预后的影响,现将初步结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2006年5月至2009年2年我院肿瘤内科30例NSCLC患者,均经病理组织学及细胞学证实。均为首程放疗。其中男23例,女7例,年龄38~74岁。放疗采用单次剂量2 Gy,5次/周,总量为60~70 Gy。所有患者KPS≥70;血常规、肝肾功能基本正常。
1.2 治疗方法 靶向治疗恩度用量为7.5 mg•m2,加入0.9%氯化钠注射液500 ml中缓慢静脉滴注,静脉滴注时间不少于3 h,第1~14天连续给药,间歇7 d重复,与放疗开始同步使用。
1.3 血清标本采集及VEGF检测 所有患者均于每周期恩度使用的第1、7、15天,清晨空腹采集外周静脉血3 ml,置于促凝管中,于4℃ 100 mg离心10 min,分离血清,置-70℃冻存备测;并采用酶联免疫吸附试验(ELISA法),人VEGF(ELJSA试剂盒)由济南晶美生物工程公司提供,具体操作按试剂盒说明书进行。
1.4 统计学方法 所有数据资料以(x±s)表示,计量资料采用t检验,计数资料χ2检验。
2 结果
恩度对NSCLC 患者VEGF蛋白表达的影响,结果见表1。
表1
患者使用思度后对VEGF水平(x±s,pg/ml)
VEGF水平(pg/ml)
治疗前201.8±11.5
治疗后第1天178.2±9.4
治疗后第7天156.3±10.1
治疗后第15天130.1±8.1
PP<0.05
3 讨论
1971年美国学者Folkam首先提出肿瘤生长与转移离不开血管生成的著名学说[1]。肿瘤具有强大的生长、转移的潜能,而肿瘤血管新生是恶性肿瘤生长和转移的前提。由于肿瘤诱发的新生血管的结构和功能与正常血管不同,易引起局部缺氧、坏死,而且肿瘤血管基质不完善、血管壁很薄,瘤细胞易穿透到血管内转移到远隔部位,形成微小转移。因此,肿瘤的新血管生成是肿瘤细胞进入循环系统向远处转移的重要窗口和道路。
研究表明,血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管形成最重要的因子之一,对于血管内皮细胞的增殖及新生血管的构建作用较强,特异性较高。VEGF能促进血管内皮细胞的分化增殖,内皮细胞金属蛋白酶和间质胶原酶的产生;促进内皮细胞的迁移,有利于肿瘤细胞脱落入血管或向邻近纤维蛋白和结缔组织基质扩散,为肿瘤的浸润、转移创造条件:增强血管通透性,促进淋巴内皮细胞的生长[2]。早期实体肿瘤的生长通过弥散方式获取营养,当肿瘤超过1~2 mm时,则需要形成新生血管,同时肿瘤细胞通过肿瘤血管向宿主输出大量恶性细胞,导致肿瘤不断生长和转移。
内皮抑素是目前发现活性最强的血管生成抑制剂,直接作用于肿瘤床微血管内皮细胞,通过影响血管内皮生长因子受体(VEGFR),阻止VEGF与内皮细胞结合,直接阻断VEGF的作用;此外还可以下调VEGFmRNA和蛋白表达,直接阻断VEGF受体的信号转导,从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成[3]。恩度是在内皮抑素N端成功地添加了9个独特氨基酸序列,其药效及稳定性均得到明显提高。放疗还可激活内皮细胞中的一氧化氮(NO)途径,提高NO合酶的含量和磷酸化作用,诱导内皮细胞表型改变,促使其出芽及移动,提高其克隆形成能力,形成新生血管。而恩度在治疗过程中不但可抑制SVEGF的表达水平并且能阻断放疗后血管再形成,从而改善肿瘤的放疗敏感性[4]。
近年来研究发现无论是在体外培养的肺癌细胞中,还是在肿瘤细胞接种无胸腺裸鼠形成的荷瘤裸鼠动物模型的肿瘤细胞,或者在人体肺癌组织中均有VEGF的高表达[5]。研究还发现,肺癌患者的VEGF表达异常,比健康人明显升高。VEGF的表达与肺淋巴结和远处转移有密切关系,VEGF阳性表达者,淋巴结和远处转移明显增高[6]。VEGF的表达与肿瘤的分化程度也密切相关,低分化者的表达明显高于高分化者。一般认为在肺癌组织中的VEGF的表达与性别,年龄和肿瘤位置无明显相关。
本实验结果表明,恩度对NSCLC患者转移相关因子VEGF的蛋白表达量有降低作用。同时我们观察到,恩度与放疗合用具有协同增效作用,但其不良反应、耐受性尚需进一步观察。
参 考 文 献
[1] Folkam,Henzel WJ.Pituitary follieular cell seeret eanovelh heparinbinding wth factors peeifie For vaseular endothelial cells.Bioehem Res Commun,1971,161(2):851.
[2] Yancopoulos GD,Duvis S,GaleNW.Vaseular-specifico with faetor sand blood vessel formation.Nature,2003,407(6801):242-248.
[3] Veikkola T,Alitalo K.VEGF reetor and angiogenesis.Cancer Biology 1999,9:211-220.
[4] Samoto K,Shono T,Kuwano M.Expression of vaseular endothelial growth faetor and its Possible relation with neovaseularization in human brain tumors.Caneer Res,2005,55:1189-1193.
[5] Poltorak Z,Cohen T,Sivan R.VEGF145,a secreted vascular endothelial growth factor that binds to extraeellular matrix.J Biol Chem,2007,272(11):7151-7158.
[6] Brekken RA,Thorepe PE.Vaseular endothelia growth factor and vaseular targeting of solid tumors.Antieancer Res,2001,21(6B):4221-4229.