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摘 要 原发性肝癌作为常见肿瘤严重威胁人类健康。原发性肝癌起病隐匿，对高危人群的筛查有利于其早期诊断。慢性肝炎患者的背景、影像学的特征性表现及血清甲胎蛋白检测是原发性肝癌诊断的三大因素。原發性肝癌的治疗应结合其临床分期、患者肝功能和身体状况，选择手术或非手术疗法，并重视多学科诊疗团队在改善患者生存质量和延长生存期中的作用。
关键词 肝肿瘤；诊断；外科手术；系统治疗
中图分类号：R735.7 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）04-0005-04
The strategy of management of primary liver cancer
WENG Yongqiang， PENG Youduo
（Department of Surgery， Huadong Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Primary liver cancer is a common neoplasm which threatens human lives. Since the presentation of primary liver cancer is always subtle， screening for high-risk groups is beneficial to the early diagnosis of primary liver cancer. In patients with chronic hepatitis， the background， the characteristic of imaging and serum level of α-fetoprotein are three factors for diagnose of primary liver cancer. The treatment strategy involved in surgery or non-surgery depends on the clinical stages， liver function and general condition of the patients. The great importance should be put on role of the multidisciplinary partnership team in improving the quality of patients’ life and survival rate.
KEY WORDS liver neoplasms； diagnosis； surgical operation； system treatment
原发性肝癌（简称肝癌）是临床常见的恶性肿瘤之一，为全球第6位癌种，是癌症死亡原因的第4位，在我国是第4位的常见恶性肿瘤及第3位的肿瘤致死病因[1-3]。由于肝癌的临床处理涉及内科、外科、介入、影像及病理等多个学科，因此，其规范化的诊治需由多学科的专家共同讨论制定。目前，最常用的指南有美国国家综合癌症网（NCCN）的肝癌临床实践指南、美国肝病研究协会（AASLD）肝细胞肝癌临床诊治指南和美国胃肠病学会（BSG）的诊治指南。我国在2009年制定了符合国情的“原发性肝癌规范性诊治专家共识”，目前已更新至2017版[4]。该共识对肝癌的诊断和治疗提出了规范性的指导意见。
1 高危人群的筛查
我国肝癌患者中逾80%具有乙型肝炎背景，丙型肝炎患者达10%。目前，对高危人群的认定标准为40岁以上男性，有乙、丙型肝炎感染、长期酗酒、非酒精性脂肪性肝病、食用被黄曲霉素污染的食物、各种原因所致的肝硬化、肝癌家族史。筛查方法为测定血清甲胎蛋白（AFP）含量和肝脏超声检查，间隔为每6个月1次。
2 诊断
2.1 临床表现及体征
肝癌起病隐匿，从发病至出现临床症状与体征之前，会经过亚临床早期（病变开始至确诊，平均10个月）和亚临床期（瘤体小于5 cm，几乎无临床症状，多为普查发现AFP含量升高，平均为8个月），而出现典型症状的临床期肝癌，都已属中晚期，包括①肝区间隙性或持续性隐痛、钝痛，可随病情发展而加剧；②食欲减退、消瘦、乏力，并逐渐发展为恶液质状态；③发热，多为持续性低热，37.5～38℃，无寒战，抗生素无效；④出血倾向及出血，牙龈出血、皮肤瘀斑、上消化道出血，包括黑便、呕血等；⑤类癌综合征，自发性低血糖、红细胞增多症、高脂高钙血症等。体征：早期无阳性相关体征，中晚期可见黄疸、肝脾肿大、腹腔积液。
2.2 生化检查
①常用指标包括谷氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白、总胆红素及前白蛋白。其中ALT、AST反映肝细胞破坏程度；胆红素反映肝脏分泌排泄功能；白蛋白包括凝血时间等指标反映肝脏的合成功能。由于前白蛋白在体内的半衰期为12 h，在白蛋白指标正常的肝病患者中，有超过30%为前白蛋白水平降低，因此该指标比白蛋白更能敏感反映肝脏的合成功能及机体的营养状况。γ-谷氨酰转肽酶、α-L-岩藻苷酶（AFU）都可作为辅助诊断肝癌的标志物，其中AFU在AFP含量正常患者中有较高的阳性率，有很好的临床价值。②病毒性肝炎的标志和载量：包括乙型肝炎的5项标志物、乙型肝炎病毒（HBV） DNA和丙型肝炎病毒（HCV） mRNA测定。③肿瘤标志物：尽管2010版的AASLD指南中不再把AFP作为肝癌筛查指标，但在国内肝癌患者中，AFP阳性者仍高达60%～70%，因此，AFP仍是肝癌诊断的重要指标和特异性最强的肿瘤标志物，其诊断标准为AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤情况下可诊断肝癌。胆管细胞性肝癌可有糖类抗原CA19-9异常升高。
2.3 影像学检查
2.3.1 肝脏超声检查
超声作为非侵入性检查，对人体无不良影响，且简便、价廉，已成为目前肝脏疾病最常用的检查方法，但常为操作者经验所制约。实时超声造影常有助于提高定性诊断准确率，对小肝癌的鉴别诊断有重要的临床价值。
2.3.2 CT检查
CT图像分辨率高于超声，对小肝癌及肝硬化结节的检出率略低于磁共振成像（MRI），现已成为肝癌诊断和鉴别诊断的常规检查方法。CT检查采用平扫+增强扫描方式，一般扫描层厚为2～5 mm，可进行后期0.5～1 mm的重建。肝癌在平扫时多表现为低密度占位，动脉期呈明显强化，静脉期消退，略低于周围正常肝组织，在延迟期密度进一步减低，此现象称为“快进快出”，有高度特异性。
2.3.3 MRI检查
MRI无辐射，可多参数、多序列呈像，清晰显示肝癌内部出血、坏死及肝硬化程度。MRI结合特异性对比剂完成多期相动态增强扫描，可显著提高肝癌、尤其是小肝癌的检出及鉴别[5]。与CT相似的是典型肝癌在增强时也有“快进快出”的特点。
2.3.4 数字减影血管造影（DSA）检查
DSA是一种侵入性的检查方法，常用于肝癌局部治疗前了解病灶的血供及相互关系。也有学者认为，术前DSA可了解肝内存在的卫星灶及可能的血管变异，有助于手术方式的选择。
2.4 穿刺活检
肝穿刺活检为创伤性检查，有出血及肿瘤针道播散的风险。一般建议对临床有非特征性影像学占位者，在无出血及无严重心、脑、肺、肾等重要脏器功能不全和全身衰竭情况下进行。常可在B超或CT导引下进行，空芯穿刺针可获得组织学诊断，而细针穿刺则仅为细胞学诊断，两者都存在一定的假阴性率。
3 肝癌分期
肝癌分期的意义在于选择治疗和判断预后，常用的有巴塞罗那（BCLC）分期及TNM分期。目前，国际上通常采用的是BCLC分期，我国根据自身国情，采用专家共识中的分期（表1）。
4 肝癌治疗
肝癌治疗的难点在于：①疾病本身。肝癌是同一患者的病变器官上同时具有慢性肝炎（肝硬化）及恶性肿瘤，二者互为因果，恶性循环。②治疗方法多样。肝癌患者就诊的科室有消化内科、肝胆外科、传染科、肿瘤科、介入科、热疗科以及中医科等，各科室都有各自的治疗方法和适宜对象，与肝癌的治疗规范并不完全契合，因此，合理选择治疗方法对肝癌的疗效至关重要。肝癌的治疗大致可分为手术及非手术方式。
4.1 手术治疗
手术治疗方式主要为肝切除术及肝移植。
4.1.1 肝切除术的适应证
①患者身体条件，即患者的体能状态、肝功能及肝脏储备功能。前者一般采用美国东部治疗协作组的功能状态评分（ECOG PS）评估；肝功能一般采用ChildPugh评分；肝储备功能则常用吲哚氰绿（ICG）清除试验进行评价[6]。ECOG PS在0～2分，肝功能正常或为A级，或虽然是B级，经保肝治疗可恢复至A级，ICG 15<14%，患者可耐受半肝切除（剩余肝占标准肝体积的40%以上）。②病灶情况：一般认为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa可首选手术；Ⅱb、Ⅲa要谨慎评估，肿瘤数目>3枚的Ⅱb肝癌，手术疗效并不优于经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），但如果病灶局限于半肝或同一段、门静脉癌栓预计可完全取净，则仍可考虑手术和术后TACE[7]。③手术禁忌：有严重心、脑、肺、肾等脏器功能不全，肝功能Child-Pugh C级，或有肝外转移者。
4.1.2 肝移植
肝移植适用于有失代偿肝硬化合并不适合肝切除术的小肝癌患者，移植可同时解决肿瘤和肝病两种疾病。肝移植适应证在国际上主要采用米兰（Milan）标准，但在国内并无统一标准，无论是杭州标准、复旦标准、三亚共识等，总体上适应证范围较米兰标准广。
4.2 非手术治疗
非手术治疗方法众多，也反映了肝癌治疗的复杂性。这里介绍几种主要方法。
4.2.1 射频消融（RFA）
对于3～5 cm的小肝癌，RFA疗效已非常接近肝移植及肝切除术[8]，其适应证为单发<5 cm、或多发≤3枚，最大径≤3 c m，无血管、胆管侵犯和远处转移者，Child-Pugh评分B级以上。
4.2.2 肝动脉介入治疗
TACE是目前肝癌非手术治疗中最常用的方法之一[9]，适应证为不能切除的中晚期肝癌，无严重肝肾功能障碍，巨块型肝癌、多结节肝癌及肝癌术后复发，肝癌破裂出血，控制局部疼痛、出血，栓塞动静脉瘘等。TACE间隔一般为4～6周，视随访结果及CT/MRI评估结果而定。部分肝癌经TACE治疗后可降期获得手术机会。
4.3 系统化疗
2010年，EACH研究结果表明含奥沙利铂FOLFOX4療效明显优于阿霉素单药[10]，奥沙利铂已被批准用于不适合手术的局部晚期肝癌，包括合并有肝外转移、肝弥漫性病变或血管变异无法行TACE、合并门静脉主干或下腔静脉癌栓、TACE后复发的患者。
4.4 放射治疗
随着三维适形放射治疗技术、调强放射治疗和立体定向放射治疗技术的成熟，放射治疗已成为肝癌的治疗方法之一，主要适用于肿瘤可切除但肝功能受限、肿瘤累及重要解剖结构而无法手术、门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的Ⅲa、Ⅲb期肝癌。放射治疗可以使部分患者肿瘤降期，从而获得手术机会，且更多用于对上述患者减轻疼痛、梗阻和（或）出血症状，延长生存期，改善生存质量[11]。
4.5 靶向治疗
索拉非尼是目前唯一獲批准进入临床治疗晚期肝癌的分子靶向药物[12]。它可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR），阻断肿瘤血管生成；还能通过阻断信号转导通路而抑制肿瘤增殖，延长肿瘤患者的总生存率。索拉非尼可以与系统化疗TACE联合，以期获得更好的疗效。乐伐替尼为治疗肝癌最新的靶向药物，2017 ASCO会议上报道了国际Ⅲ期临床研究（REFLECT研究）结果，其较索拉非尼有更好的疗效和安全性，不久也将进入临床。
4.6 其他治疗
包括支持治疗、抗病毒治疗、免疫治疗和中医药治疗等。
5 总结
肝癌起病隐匿，恶性程度高，复杂难治。要切实降低该病的死亡率和提高疗效在于早发现（高危人群筛选）、早诊断（各类实验室检查及影像学结果的研判）、早治疗（不同肿瘤分期对应不同治疗方式的合理选择及组合），重视多学科综合治疗团队模式，各相关科室通力协作与交流，以扬长避短，改善肝癌患者的预后。
参考文献
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