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摘要 白屈菜红碱是一种苯并菲啶型生物碱，普遍存在于紫堇科、罂粟科、毛莨科和芸香科等植物中，具有抗肿瘤、抗菌和抗炎等药理活性。该文对近10年来国内外关于白屈菜红碱的药理活性的研究进展进行了综述，期望为白屈菜红碱深入研究及开发利用提供一定的科学依据。
关键词 白屈菜红碱；药理活性；研究进展
收稿日期 2013-03-11
基金项目 河南省科技厅重点攻关项目（122102310272）
通信作者 *康文艺，教授，硕士生导师，Tel：（0378）3880680，E-mail： kangweny@hotmail.com
白屈菜红碱（chelerythrine，CHE），又名白屈菜赤碱、白屈菜季铵碱，是从飞龙掌血、白屈菜、博落回、血水草等植物中分离的异喳琳类的苯并菲啶型生物碱。其化学名为l，2-dimethoxy-N-methyl[13]benzodioxolo [5，6-c]phenanthridinium，化学分子式C21H18NO4+，相对分子质量348.37，化学结构式见图1。CHE 呈黄色针晶状，熔点 195～205 ℃，可溶于氯仿、甲醇，易溶于乙醇等。CHE的分子具有典型的平面结构特点，其季胺盐分子中的苯并菲啶构成了一个非线性四环的离域π大键，所以整个分子的共面性很好，仅仅D环上连接的2个甲氧基稍稍突出平面，这种结构使得CHE很容易与DNA结构中的碱基对结合或者进入到血清白蛋白的疏水空腔中[1]。CHE药理活性特别是抗癌活性与其分子的结构特点有着密切的关系。国内外对CHE的药理活性研究表明，其具有抗肿瘤、抗菌、抗炎等多种药理活性，尤其是抗肿瘤活性，倍受人们的关注，关于其诱导细胞凋亡的机制已有学者进行了综述[2]。通过查阅国内外文献，本文对近十年来CHE的药理活性研究进展进行综述，以期为CHE深入研究及开发利用提供一定的科学依据。
图1 白屈菜红碱的化学结构式
Fig.1 Chemical structure of chelerythrine
1 抗肿瘤作用
CHE对人类多种肿瘤细胞系具有抗细胞增殖和细胞凋亡的活性，如白血病、鳞状细胞癌 （HNSCC）、结肠癌 （HCT116）、艾氏腹水癌、人类眼色素层黑色素瘤 （OCM-1）、人类成神经细胞瘤 （SH-SY5Y） 和新生鼠心肌细胞等。Chmura[3]等通过体外实验证实CHE对9种肿瘤细胞 （MCF-7，MCF7ADR，HT29，DaOY，SCC35，SCC61，SQ20B，JSQ3和LnCap） 均显示出细胞毒性，具有显著抑制肿瘤生长的作用。黄馨慧等[4]用MTT法测定不同浓度CHE对SMMC-7721人肝癌细胞活力，结果发现CHE作用于细胞48 h后具有明显的细胞杀伤效应，说明CHE能抑制SMMC-7721人肝癌细胞增殖。Malikova等[5]研究认为，CHE对人类前列腺癌的细胞系和人牙龈成纤维细胞具有明显的细胞毒性和敏感性。由于CHE参与细胞凋亡和细胞周期的调控，在前列腺癌的治疗中，CHE可能会有一个很好的应用前景。贺云鹏[6]研究证明了CHE具有高效诱导肺癌A549细胞凋亡的活性，但机制仍有待进一步研究。
目前的研究发现，CHE可以通过多种途径与机制诱导细胞凋亡，除作用于凋亡通路中的Bcl-2和Bcl-XL因子、促进线粒体细胞色素C（Cytc） 的释放、抑制蛋白激酶C （PKC） 的活性、抑制微管蛋白的聚合 （阻止细胞有丝分裂的进行） 和通过产生活性氧快速诱导细胞凋亡外[2]，还有caspase-8依赖于KG1a细胞的途径[7]、平衡抗凋亡和促凋亡的信号通路[8]、激活p38和氨基端蛋白激酶通路[9]、诱导细胞周期阻滞和线粒体介导的细胞凋亡[10]等。一般诱导单个细胞凋亡的途径并不是单一的，如Zhang等[11]发现CHE能通过一个S期传导阻滞显著地抑制细胞增殖以及在SMMC-7721细胞中，通过调整Bcl-2家族蛋白的表达和激活线粒体凋亡的通路诱导细胞凋亡；最新研究结果表明，CHE诱导人胃BGC-823细胞凋亡涉及多个细胞和多个分子通路[12]。此外，CHE能够和DNA结合，而且CHE的特异性的结合位点是连续的GC配对序列[13]；Li等[14]用吸收光谱、荧光光谱和CV分析方法证实了CHE与ctDNA的相互作用主要是通过夹层，它们之间的结合由静电吸引力所支配，CHE可作为DNA检查时的嵌入剂或荧光探针，插入夹层和稳定DNA双螺旋结构的能力显示出其治疗的前景。CHE还专门结合发卡状DNA的C和T的凸起位点，这说明CHE具有DNA的片段化作用，为其药理作用的分子机制提供理论基础[15-16]。不仅如此，Kaminskyy 等[17]利用小鼠脾脏细胞和小鼠淋巴白血病 L1210细胞进行研究，结果显示CHE对DNA具有破坏作用，且这种破坏作用具有剂量依赖性。可见，CHE的抗肿瘤细胞作用也可能与其破坏DNA的生物学特性有关。宗永立[18]通过MTT等试验得出CHE能够抑制人胃癌BGC823细胞的增殖并且诱导凋亡，其IC50约7.98×10-6mol·L-1，而且具有时间和剂量的依赖性，琼脂糖凝胶电泳出现 DNA 的片段化，流式细胞仪检测到凋亡峰，且细胞被阻滞在S和G2/M期。
CHE是一种蛋白激酶C （PKC） 选择性抑制剂[19]。乔俏等[20]报道了CHE具有选择性抑制PKCα，β亚型的作用。研究还发现，通过抑制其PKC-α mRNA和蛋白的表达，CHE能提高非小细胞肺癌细胞株对顺铂的药物敏感性[21]。Yang等[22]报道通过激活RAF/MEK/ERK通路介导CHE诱导细胞凋亡的作用，CHE能快速诱导骨肉瘤细胞凋亡，可见，激活ERK MAPK可能会是一个治疗骨肉瘤的策略。曹喆等[23]研究发现通过激活此通路介导CHE诱导细胞凋亡的作用，可以逆转人乳腺癌细胞的多药耐药性，其机制可能与抑制PKCA活性，下调MDR1基因转录水平，降低其表达产物P-gp的水平有关。刘帆等[24]采用台盼蓝拒染法和 MTT法观察CHE能有效抑制宫颈癌细胞生长，且呈现时间-剂量依赖性，其机制可能与CHE阻滞细胞周期、诱导细胞调亡有关。此外，CHE还能快速启动H9c2有氧成肌细胞瘤线粒体细胞凋亡[25]。