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摘 要 目的：探讨临床药师在心脏瓣膜关闭不全合并感染性心内膜炎患者抗感染治疗中的作用。方法：临床药师参与1例心脏瓣膜关闭不全合并感染性心内膜炎患者的抗感染给药方案制定的过程，从治疗药物监测、用药方案调整等方面协助临床医师优化用药方案，在用药过程中做好用药安全性监护。结果：临床医师采纳临床药师建议，患者感染控制，未出现明显不良反应。结论：在感染性心内膜炎的治疗过程中，临床药师的参与可帮助临床医师选择有效、经济、安全的治疗方案。
关键词 感染性心内膜炎 抗感染治疗 用药监护 临床药师
中图分类号：R542.42 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）23-0100-04
Pharmaceutical care of patients with cardiac valve insufficiency complicated with subacute infective endocarditis
CHEN Yongyan*， YU Li**， XIE Yuexu
（Department of Pharmacy， the Seventh People’s Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）
ABSTRACT Objective： To discuss the role of clinical pharmacists in the formulation of anti-infection plan in patients with cardiac valvular insufficiency complicated with infective endocarditis. Methods： Clinical pharmacists participated in the formulation of the anti-infective plan in a patient with cardiac valvular insufficiency complicated with infective endocarditis. Clinical pharmacists assisted clinicians in optimizing the drug therapy scheme and monitoring the safety and efficacy of medication by monitoring the use of therapeutic drugs and adjusting drug therapy schemes. Results： The clinician accepted the recommendation of clinical pharmacists and the disease was relieved and there was no obvious adverse reaction in the course of the treatment. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in the treatment of infective endocarditis can help clinicians effectively， economically and safely treat the patient.
KEy WORDS infective endocarditis； anti-infection treatment； drug monitoring； clinical pharmacist
感染性心内膜炎（infective endocarditis， IE）是一种全身性脓毒症，在瓣膜、心内膜和大血管内膜上细菌聚集，并表现出各种临床症状，如细菌血症、血管栓塞和心脏疾病[1]。由于医疗环境的变化，感染性心内膜炎已经成为特定疾病人群的高发疾病尤其是瓣膜性心脏患者，其治疗的复杂性日益增加[2]。感染性心内膜炎病死率高，预后差，合理的抗感染治疗至关重要。本文通过临床药师对1例瓣膜关闭不全合并心内膜炎患者的抗感染药物治疗用药的监护，探讨临床药师的工作模式以及在临床治疗中可发挥的作用。
1 病史摘要
患者，男，43岁，身高170 cm，体重69 kg。以“劳累后心慌胸闷1年余，间断发热10 d余”为主诉入院。约1年前，患者出现劳累后心慌、胸闷，不伴有其他症状，休息后症状缓解，未治疗。10 d前患者受凉后出现间断发热，热峰38.9 ℃，口服退热药物后可降至正常。至当地医院就诊，心脏超声检查提示主动脉瓣赘生物及主动脉瓣大量反流，临床诊断为感染性心内膜炎，送检血培养阴性，经验性静脉给予美罗培南抗感染治疗（具体用法用量不详），发热症状消失后转至我院治疗，无动物、毒品接触史；既往高血压12年，血压最高220/110 mmHg，未规律服药，血压控制不佳。入院诊断：①感染性心内膜炎、主动脉瓣关闭不全；②高血压病3级、极高危组。
2 治疗过程
入院后第2天（D2）患者体温正常，诉胸闷、心悸症状较前改善。听诊主动脉瓣闻及中度舒張期隆隆样杂音；血常规：白细胞计数（WBC）8.7×109/L，中性粒细胞百分比（N）75.8%；肝功能：谷草转氨酶（AST）86 U/L，谷丙转氨酶（ALT）165 U/L；降钙素原（PCT）0.01 ng/ml；心脏彩超提示感染性心内膜炎、主动脉瓣赘生物并重度关闭不全。暂未使用抗菌药物治疗，送检血培养。
D9，患者经院内会诊后行主动脉瓣置换+主动脉瓣赘生物清除术，术前细菌室电话回报血培养革兰阳性菌生长，围术期万古霉素1 g术前用一次，术后q12h ivgtt。术后体温38.0 ℃。
D10，患者镇静状态，最高体温38.5 ℃。血常规：WBC 11.4×109/L，N 84.9%；肝肾功能：AST 29 U/L，ALT 28 U/L，肌酐116 mmol/L；血培养回报缓症链球菌，对氨苄西林、青霉素（MIC<0.06 mg/ml）、头孢曲松、万古霉素、美罗培南敏感。
D11，患者神志清，最高体温39.4 ℃。血常规：WBC 13.4×109/L，N 84.9%；肝功能正常，肌酐148 mmol/L；血培养再次回报缓症链球菌，药敏同前。根据药敏结果，临床药师建议停用万古霉素，调整给药方案为青霉素钠320万U，ivgtt，q4h，联合庆大霉素8万U，q12h，ivgtt。同时，建议用药期间监测患者肝肾功能和电解质，注意观察有无神经系统异常症状。临床医师接受建议并执行。患者住院期间监测肾功能及血钠水平变化详见表1。
D14，患者神志清，精神好，体温正常；血常规正常；PCT 0.74 ng/ml；肝功正常，肾功能详见表1；血培养阴性。
D24，患者一般情况良好，无发热。血常规正常；肝肾功能正常；血培养连续三次阴性；药师建议停用庆大霉素。
D39，患者感染指标和肝肾功能正常，停用青霉素，痊愈出院。
3 讨论
3.1 经验性抗感染治疗的时机选择
感染性心内膜炎患者院内死亡率较高，通常在15%～30%[3-4]。临床治疗中，需要根据患者的特点，经验性给予抗菌药物治疗。病情较为稳定的患者，无心衰，可等待血培养结果出来后再开始进行治疗[5]。
该患者10 d前发病，曾在院外使用美罗培南进行经验性抗感染治疗，有较好的治疗效果。入院后患者病情稳定，无发热，血象、降钙素原均正常。临床研究表明IE患者血培养的阳性率约为85%[3]，近期未接受抗菌药物治疗的感染性心内膜炎患者血培养的阳性率高达95%，而血培养阴性最常见的原因为血培养前接受抗菌药物治疗，其次可能病原菌为动物传染病的致病微生物或真菌感染[6]。
本文患者院外未获得血培养的阳性结果，无动物接触史，院外抗菌药物治疗有效，血培养阴性考虑与抗菌药物的使用有关，所以临床药师建议暂不予抗菌药物治疗，送检血培养，监测患者感染指标及临床表现，等待微生物学结果。
3.2 初始治疗方案分析及用药方案的调整
患者于入院后D9行主动脉瓣置换+主动脉瓣赘生物清除术，术前微生物室报血培养报革兰阳性菌生长，围手术期给予万古霉素1 g q12h ivgtt治疗。
患者术前本院血培养回报革兰阳性细菌生长，药敏结果未回示。根据临床指南[7]，患者既往无人工心脏瓣膜手术史、无静脉吸毒史，院内超声主动脉瓣严重关闭不全，属于天然瓣膜性IE，社区发病，判断其致病菌以草绿色链球菌最为常见，其次为金黄色葡萄球菌。根据《抗菌药物临床应用指导原则》[7]（以下简称《指导原则》），心脏手术围术期预防用药应覆盖常见污染菌为凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。结合该患者病史、用药史（近期外院曾用抗菌药物）以及院内微生物敏感性结果，选用万古霉素可以覆盖天然瓣膜感染性心内膜炎常见致病菌和围术期可能污染菌。所以，根据临床指南推荐意见[1-2，8]，该患者围术期经验性使用万古霉素1 g q12h，ivgtt使用属于合理。药师建议用药期间监测患者肾功能变化及万古霉素血药浓度。
术后第二天，血培养连续2次回报：缓症链球菌，对万古霉素、青霉素均敏感。万古霉素使用48 h，患者体温、感染指标较前升高，治疗效果不佳，监测万古霉素谷浓度11.73 mg/ml。万古霉素治疗感染性心内膜炎时谷浓度范围要求在15～20 mg/ml才能保证病灶达到足够高的杀菌浓度[9]，该患者治疗效果不佳可能与谷浓度不达标有关，患者的肌酐水平较高（116 mg/ml）不宜增加万古霉素用量。患者血培养缓症链球菌对青霉素的敏感性良好（MIC<0.06 mg/ml）。临床药师综合患者情况及临床指南推荐[1-2，8]，建议临床医师停用万古霉素。感染性心内膜炎足量足疗程治疗是降低其复发率的主要因素[8]，根据《指导原则》[7]，应选择具有协同作用的2种杀菌药物，根据PK/PD特点静脉给予足够剂量，充足的疗程以达到良好的治疗效果。根据国家抗微生物治疗指南[10]推荐青霉素+庆大霉素治疗方案。
该患者轻度肾功能不全，计算得出肌酐清除率为70.97 ml/min，青霉素虽然经肾代谢，轻中度的肾功能不全不需要减量，根据国家抗微生物指南[10]推荐剂量给予320万U q4h ivgtt。庆大霉素在体内不代谢，以原型经肾排除，庆大霉素与青霉素联合用药治疗感染性心内膜炎时的推荐用量为1 mg/kg q8h。根据患者的体重，标准推荐剂量为69 mg q8h（即6.8万U q8h），但是考虑患者肾功能轻度减退，且与青霉素联合使用，肾脏代谢压力增大，肾毒性可能增大，同时庆大霉素耳肾毒性与浓度相关，临床药师建议减量少庆大霉素的用量，给予庆大霉素8万U q12h+青霉素320万U q4h ivgtt的用药方案，并建议用药期间密切观察肝肾功能、听力、神经系统、血钠水平等指标的变化。
足疗程治疗是降低感染性心内膜炎复发率的重要手段[7]。相关指南[1-2，8，10]均推荐天然瓣膜感染性心内膜炎建议庆大霉素使用2周，而青霉素至少用药4～6周。因此，住院第39天，患者感染性心内膜控制良好，青霉素已经使用4周，遂停药出院。
3.3 抗菌药物安全用藥监护
3.3.1 万古霉素TDM和用法用量监护
万古霉素是一种时间依赖性的杀菌药物，PAE较长，AUC0～24 h/MIC是决定其疗效的关键参数。为使感染灶内药物浓度达到有效的杀菌浓度而不至于引起严重的不良反应，万古霉素治疗感染性心内膜炎时，其血清谷浓度应维持在15～20 mg/L[9]。因此，建议用药期间注意监测万古霉素谷浓度，并根据血药浓度监测及时调整用药量。此外万古霉素输注过快可导致红人综合征的发生，建议护理人员用药时必须控制滴速，输注时间>60 min，密切关注患者的变化，未出现不良反应。
3.3.2 不良反应监护
万古霉素、庆大霉素均有耳肾毒性，用药期间应监测肾功能和患者听力。用药期间患者未出现听力异常。表1显示，在万古霉素用药期间，肌酐一度升高，停药后逐渐恢复正常。
该患者青霉素日剂量达1 920万U，用量较大，如静滴速度过快时，大量药物迅速进入脑组织，即血及脑脊液中药物的浓度升高，干扰正常的神经功能可致严重的中枢神经系统发应，如反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等（即青霉素脑病）。该病例用药期间，未出现中枢神经系统不良反应。
青霉素钠含有钠离子，该患者使用大剂量青霉素钠应警惕高钠血症的发生。正常成人体内含钠总量为40～50 mmol/kg体重，其中60%～70%是可以交换的，总钠量的50%存在于细胞外液，10%左右存在于细胞内液。成人每日饮食摄入钠约100～200 mmol（约2.3～4.6 g）[11]。目前世界卫生组织推荐钠盐摄入量每日应少于6 g约（2.3 g钠）[12]，尤其是高血压患者。每100万U青霉素钠含39 mg[13-14]，该患者青霉素钠日用量1 920万U含钠量约748.8 mg，加上0.9 %氯化钠注射液中的钠含量及饮食摄入，患者极易出现高钠血症（血液Na+≥145 mmol/L），最终导致患者出现软弱无力、腹胀、心律失常等症状。该病例用药期间嘱其低钠饮食，密切监测血钠水平，监测结果未出现高钠血症。
由于感染性心内膜炎危险性大，在抗感染治疗中通常会选择使用广谱全覆盖的抗菌药物治疗。这种经验性的治疗不但会增加患者的治疗费用，而且容易造成细菌耐药性的产生。感染性心内膜炎的临床表现差异较大，其临床诊断标准存在一定的局限性，虽然有各种临床指南的权威推荐，但临床实际操作中缺乏个体化治疗方案制定的意识和能力。该病例的治疗过程有临床药师的参与，帮助临床医师为患者制定经济效益最大化的个体化给药方案，并避免或减少药品不良反应的发生，在治愈患者的同时减轻了患者的经济负担。
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