[摘要] 他汀類药物，即3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，是目前最有效的降脂药物，不仅能强效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL），而且能一定程度上降低三酰甘油（TG），还能升高高密度脂蛋白（HDL）水平，被称为较全面的调脂药。他汀类药物的作用机制是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶 HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面LDL受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加水平降低，临床上主要用于降低胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇，治疗动脉粥样硬化，现已成为冠心病预防和治疗的最有效药物。近年来，研究发现他汀类药物具有多方面非降脂作用，其中包括抑制动脉粥样硬化与血栓形成，还具有缓解器官移植后的排异反应、治疗骨质疏松症、抗肿瘤、抗老年痴呆等多种作用。而本文结合急性心肌梗死的发病机制，阐述他汀类药物对急性心肌梗死的作用机制，并就其对急性心肌梗死的系列作用进行综述，为临床用药提供理论依据和指导。
[关键词] 他汀类药物；急性心肌梗死；综述；临床指导
[中图分类号] R541 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（b）-0021-04
Clinical application and research progress of statins in the treatment of acute myocardial infarction
TAN Zhihui1 GUO Ruiwei2 TAN Zhisheng2 LIU Dan3 GUO Shuo4
1.Department of Geriatrics， Kunming General Hospital of Chengdu Military Command， Yunnan Province， Kunming 650032， China； 2.Department of Cardiology， Kunming General Hospital of Chengdu Military Command， Yunnan Province， Kunming 650032， China； 3.Department of General Medicine， Kunming Tongren Hospital， Yunnan Province， Kunming 650032， China； 4.Department of Internal Medicine， Kunming Guangfu Hospital， Yunnan Province， Kunming 650032， China
[Abstract] Statins， the 3- hydroxyl -3 methyl amyl two acyl coenzyme A （HMG-CoA） reductase inhibitor， are the most effective lipid lowering drugs at present. It can not only reduce the total cholesterol （TC） and the low density lipoprotein （LDL）， but also reduce the TG and increase the density lipoprotein （HDL） to a certain extent， it is called a comprehensive lipid-lowering drug. The mechanism of statins is to synthesize the enzyme HMG-CoA reductase by competitive inhibition of endogenous cholesterol， blocking the intracellular pathway of hydroxymethylene valerate metabolism， reducing the cholesterol synthesis in cells， and increasing the number and activity of LDL receptor on the surface of the membrane on the membrane， so that serum cholesterol is increased， which is mainly used to reduce cholesterol， especially low density lipoprotein cholesterol in clinic， and to treat atherosclerosis， is the most effective drug for the prevention and treatment of coronary heart disease. In recent years， it has been found that statins have many non lipid-lowering effects， including inhibition of atherosclerosis and thrombosis， remission of rejection after organ transplantation， treatment of osteoporosis， antitumor， and anti Alzheimer′s disease. But， combined with the pathogenesis of acute myocardial infarction， this article expounded the mechanism of statins on acute myocardial infarction， and summarized its serial role in acute myocardial infarction， so as to provide theoretical basis and guidance for clinical medication.
[Key words] Statins； Acute myocardial infarction； Review； Clinical guidance
急性心肌梗死（AMI）是由冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血造成的，严重影响着患者的心脏功能。他汀类药物在心血管疾病的治疗中具有显著的降脂作用，而且还具有心血管内保护作用，可有效干预动脉血管的粥样硬化。研究证实，他汀类药物在AMI的治疗中还能够起到抗炎、抗氧化应激等作用，从而改善疾病的发生和发展[1]。笔者拟对他汀类药物在治疗AMI的临床应用和研究进展作出如下综述，以期对临床用药提供客观理论依据。
1 他汀类药物概述
他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A（hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，是临床治疗心血管疾病的常用药物，在上世纪70年代由日本学者发现，由青霉素中提取。他汀类药物可分为天然化合物和完全人工合成化合物，其中天然化合物包括美伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他丁等，完全人工化合物包括西立伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀、氟伐他汀等。他汀类药物被认为是最为经典和有效的降脂药物，目前已被广泛应用于高血脂症和心血管疾病的治疗中。
2 AMI的发病机制
AMI是临床上常见的一种心血管疾病，其主要发病机制如下：冠状动脉粥样硬化后，会造成心血管管腔狭窄和心肌供血不足，血供急剧减少或者中断1 h以内会造成心肌梗死[2]。在整个发病过程中，冠状动脉内皮细胞功能障碍、炎性细胞介导的动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成等起着重要作用。血管内皮细胞会导致动脉粥样硬化斑块内炎症的发生会引起斑块的不稳定，不稳定斑块内有大量的巨噬细胞、T淋巴细胞等会被激活，导致斑块破裂，而且内皮细胞受损会导致血栓形成，从而导致AMI的发生和发展[3-4]。
3 他汀类药物对AMI的作用
3.1 抑制炎性反应
炎性反应是在动脉粥样硬化斑块的发生、发展中起着关键作用，其中白细胞介素、肿瘤细胞因子、肿瘤坏死因子等炎性细胞因子均会促进病情的恶化。他汀类药物能够增加巨噬细胞的活性和数量，导致炎症细胞的分泌减少，白细胞和内皮细胞的相互作用减弱，从而达到抗炎作用[4]。研究表明，他汀类药物能够有效调节过氧化物酶体增殖物激活受体的活性和表达，抑制炎性细胞因子的浓度，从而减少炎性反应[5-6]。
3.2 改善血管内皮功能
血管内皮能够分泌多种血管活性物质，在调节血管张力、抑制血小板聚集、动脉粥样硬化的预防、血管壁动态平衡的维持等方面具有重要作用，动脉粥样硬化与血管内皮功能紊乱也存在一定联系，加剧血栓的形成。有研究显示，人体正常血管的内皮功能的维持与内皮素和一氧化氮之间的相互平衡有关，他汀类药物能够通过增加内皮型一氧化氮合酶的活性，有效释放一氧化氮，提高生物利用度，改善血管内皮功能紊乱[7-8]。也有研究证实，他汀类药物能够抑制Rho/Rho激酶（Rho/Rho kinase，ROCK）信号通路，促进一氧化氮生成的增加，而且还能够抑制心肌梗死后血管紧张素Ⅱ水平，从而改善血管内皮功能[9-10]。
3.3 抗氧化作用
心肌缺血时往往会导致氧自由基生成的增加，从而引起心肌炎性反应直接损伤心肌，同时，该反应也会导致心肌细胞凋亡，致使心功能下降，因而抑制氧化应激将作为改善AMI预后的重要手段。研究证实，他汀类药物能够有效降低氧化应激和活性氧，减少氧自由基的生成，从而增加心肌抗缺血能力，改善心肌能量代谢，抑制心肌损伤，其作用机制可能与减少超氧阴离子的产生有关，也可能与下调心肌磷酸化细胞外调节蛋白激酶表达有关[11-12]。
3.4 抗血栓作用
血栓形成在AMI的发病中起着重要作用。研究证实，他汀类药物能够降低血小板活性，减少凝血因子和组织因子的表达，增加血栓调节蛋白的表达，增加纤溶活性[13-14]。研究表明，AMI患者在静脉溶栓治疗后采用大剂量辛伐他汀治疗，能够显著提高患者的疗效，而且能够提高患者心功能，促进患者机体恢复，其效果显著优于常规剂量[15-16]。
3.5 保护心肌细胞
心肌梗死后患者心肌细胞会出现明显凋亡，其中存活心肌细胞会出现侧滑移，梗死边缘区心肌细胞死亡率最高，如果不及时干预，最终会导致心力衰竭的发生。研究发现，他汀类药物能够减少细胞间的滑移，有效阻止梗死区心肌细胞的凋亡，降低心脏舒张期室壁张力，减少再灌注损伤和心肌缺血的发生，起主要作用机制是通过激活苏氨酸激酶/糖原合成酶激酶3通路，有效减少β联蛋白分解；或者减少氧化应激，维持心肌细胞线粒体膜电位，从而有效抑制心肌细胞凋亡的发生[17-18]。
3.6 促进微血管新生
他汀类药物能够有效促进骨髓干细胞转化为内皮祖细胞，促进细胞的迁移、分化能力，提高循环血液中的内皮细胞数量，在一定程度上維持血管的完整性[19-20]。研究发现，他汀类药物能够诱导平滑肌细胞的凋亡，有效抑制平滑肌细胞的迁移和增殖，促进微血管形成和上调血管内皮生长因子的表达，从而增加心肌微血管的密度，提高心肌梗死患者的心功能[21]。
4 他汀类药物在AMI治疗中的应用效果
任何药物在临床上使用时均会起到一定的疗效，但是也会存在一定的不良反应和潜在毒性，他汀类药物常见的不良反应是肌肉毒性，在临床上主要表现为肌痛、肌无力等，也会造成肝转移酶的升高，其发生率在0.3%～33%，随着对其不良反应的监测，目前临床上使用他汀类药物是安全有效的[22-23]。研究证实，他汀类药物能够有效抑制AMI患者炎症细胞向心肌梗死部位迁移，而且能够抑制炎症细胞因子的释放，从而抑制平滑肌细胞的增殖、动脉粥样硬化斑块的形成以及血栓的形成[24-25]。有研究通过运用他汀类药物与安慰剂比较，发现他汀类药物能够有效降低AMI患者的全因死亡率。在美国新奥尔良市召开的第55届心脏病学年会上，350个医疗机构联合参与研究，通过对4162例心血管疾病患者进行双盲实验，通过普伐他汀40 mg/d、阿托伐他汀80 mg/d，历时18～36个月，能够有效降低心血管事件的发生[26-27]。也有试验研究对入选的3086例心血管疾病患者发病后24～96 h应用阿托伐他汀80 mg/d治疗，能够有效减少心肌缺血复发事件的发生，其作用机制可能是他汀类药物能够有效阻止粥样硬化斑块转化为不稳定斑块，但是不能阻止不稳定斑块的继续病变，这提示他汀类药物能够有效减少心肌缺血事件的复发，因而心血管疾病患者尤其是AMI患者早期应用他汀类药物在临床上值得提倡[28-30]。
5 小结与展望
他汀类药物能够通过不同的机制在一定程度上改善AMI患者的心室重构，提高心功能，还能够抑制炎性反应、改善血管内皮功能，起到明显的抗血栓作用，降低AMI患者的死亡率，临床上要根据药物的药动学、安全性以及患者的种群和疾病谱选择不同的他汀类药物种类和剂量。AMI患者在手术前可早期应用他汀类药物进行治疗，但是仍需要大量随机、双盲和对照研究来进一步明确他汀类药物的临床用药剂量。
[参考文献]
[1] 雷锐.不同剂量他汀类药物对早期急性心肌梗死的临床效果和安全性分析[J].中西醫结合心脑血管病杂志，2017， 15（9）：1078-1080.
[2] 葛广豪，龚勇，马江伟，等.不同负荷剂量他汀类药物对老年急性心肌梗死直接介入治疗术后心肌细胞的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2016，18（9）：899-904.
[3] 龚勇，葛广豪，马江伟，等.不同负荷量他汀类药物对急性心肌梗死直接PCI术后心肌细胞的影响[J].中国心血管病研究，2016，14（11）：1038-1043.
[4] 金晓萍，张俊杰.他汀类药物对早发冠心病 急性心肌梗死患者心脏及血管内皮功能改善研究[J].北华大学学报：自然科学版，2017，18（5）：630-632.
[5] 赵春勇，高筱红，金洪珍，等.不同他汀类药物联合比伐卢定对急性心梗患者PCI术后心肌功能、血凝状态及炎症因子水平的影响[J].海南医学，2016，27（23）：3838-3840.
[6] 陈洪云，刘玲，吴猛，等.参附注射液联合阿司匹林与氯吡格雷和低分子肝素治疗急性心肌梗死的急救体会[J].中国中西医结合急救杂志，2016，23（4）：431-432.
[7] 朱乔燕，王光宇，张庆勇.他汀类药物非调脂作用在改善心肌梗死后心脏结构与功能方面的研究进展[J].医学综述，2016，22（17）：3424-3427.
[8] 裴源源，马云晖，马晓路，等.急性心肌梗死病例致急性肾损伤危险因素分析[J].中华急诊医学杂志，2016，25（9）：1166-1170.
[9] 肖立运，李秀丽.瑞舒伐他汀联合非诺贝特治疗急性心肌梗死合并糖尿病的疗效及炎性因子的影响[J].中国老年保健医学，2017，15（2）：55-57.
[10] Zullo AR，Sharmin S，Lee Y，et al. Secondary Prevention Medication Use After Myocardial Infarction in U.S. Nursing Home Residents [J]. J Am Geriatr Soc，2017，65（11）：2397-2404.
[11] Mosholder AD，Lee JY，Zhou EH，et al. Long-Term Risk of Acute Myocardial Infarction，Stroke，and Death With Outpatient Use of Clarithromycin：A Retrospective Cohort Study [J]. Am J Epidemiol，2018，187（4）：786-792.
[12] Sim DS，Jeong MH. Differences in the Korea Acute Myocardial Infarction Registry Compared with Western Registries [J]. Korean Circ J，2017，47（6）：811-822.
[13] Wei CC，Lee SH. Predictors of Mortality in Elderly Patients with Non-ST Elevation Acute Coronary Syndrome - Data from Taiwan Acute Coronary Syndrome Full Spectrum Registry [J]. Acta Cardiol Sin，2017，33（4）：377-383.
[14] Korhonen MJ，Robinson JG，Annis IE，et al. Adherence Tradeoff to Multiple Preventive Therapies and All-Cause Mortality After Acute Myocardial Infarction [J]. J Am Coll Cardiol，2017，70（13）：1543-1554.
[15] Schwartz GG，Ballantyne CM，Barter PJ，et al. Association of Lipoprotein（a） With Risk of Recurrent Ischemic Events Following Acute Coronary Syndrome：Analysis of the dal-Outcomes Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Cardiol，2018，3（2）：164-168.
[16] 鞠昌瑛.美托洛尔与他汀类药联合治疗心肌梗死的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析，2014，14（2）：148-150.
[17] 崔芳.血脂康在他汀类药物致肝酶升高的不稳定型心绞痛老年患者中的疗效[J].中国老年学杂志，2015，35（1）：221-222.
[18] 戴敬，孟康，吕树铮.他汀类药物对急性心肌梗死患者应激性高血糖的影响[J].中国循证心血管医学杂志，2014， 6（2）：160-161.
[19] 刘文民，陈国藩，菅颖，等.长期应用他汀类药物对急性心肌梗死PCI术中慢血流或无复流现象的影响[J].医学研究杂志，2014，43（6）：104-107.
[20] Xie S，Zhou J. Effect of statins and the clinical nursing characteristics in patients with acute myocardial infarction [J]. Pak J Pharm Sci，2017，30（5）：1843-1849.
[21] Eindhoven DC，van Staveren LN，van Erkelens JA，et al. Nationwide claims data validated for quality assessments in acute myocardial infarction in the Netherlands [J]. Neth Heart J，2018，26（1）：13-20.
[22] Cho J，Park IB，Lee K，et al. Statin has more protective effects in AMI patients with higher plasma BNP or NT-proBNP level，but not with lower left ventricular ejection fraction [J]. J Cardiol，2018，71（4）：375-381.
[23] Gurgel MHC，Montenegro Junior RM，Melo Ponte CM，et al. Metabolic syndrome，diabetes and inadequate lifestyle in first-degree relatives of acute myocardial infarction survivors younger than 45 years old [J]. Lipids Health Dis，2017，16（1）：224.
[24] Ren Y，Zhu H，Fan Z，et al. Comparison of the effect of rosuvastatin versus rosuvastatin/ezetimibe on markers of inflammation in patients with acute myocardial infarction [J]. Exp Ther Med，2017，14（5）：4942-4950.
[25] Gong IY，Yan AT，Ko DT，et al. Temporal changes in treatments and outcomes after acute myocardial infarction among cancer survivors and patients without cancer，1995 to 2013 [J]. Cancer，2018，124（6）：1269-1278.
[26] Z？諭bczyk M，Undas A. Plasma fibrin clot structure and thromboembolism：clinical implications [J]. Pol Arch Intern Med，2017，127（12）：873-881.
[27] Humphries KH，Lee MK，Izadnegahdar M，et al. Sex Differences in Diagnoses，Treatment，and Outcomes for Emergency Department Patients With Chest Pain and Elevated Cardiac Troponin [J]. Acad Emerg Med，2018，25（4）：413-424.
[28] Kaltsas E，Chalikias G，Tziakas D. The Incidence and the Prognostic Impact of Acute Kidney Injury in Acute Myocardial Infarction Patients：Current Preventive Strategies [J]. Cardiovasc Drugs Ther，2018，32（1）：81-98.
[29] Hwang D，Kim HK，Lee JM，et al. Effects of Statin Intensity on Clinical Outcome in Acute Myocardial Infarction Patients [J]. Circ J，2018，82（4）：1112-1120.
[30] Mitchell D，Guertin JR，Dubois A，et al. A Discrete Event Simulation Model to Assess the Economic Value of a Hypothetical Pharmacogenomics Test for Statin-Induced Myopathy in Patients Initiating a Statin in Secondary Cardiovascular Prevention [J]. Mol Diagn Ther，2018，22（2）：241-254.
（收稿日期：2018-04-09 本文編辑：任 念）