摘要： 高嗜酸性粒细胞综合征（HES）是一种以外周血及骨髓嗜酸性粒细胞增高并伴有靶器官损害为特征的异源性疾病。心血管损害是HES患者死亡的主要原因，其典型表现为Loeffler心内膜炎，可导致心力衰竭、动脉栓塞等多种临床表现。近年来HES心血管损害在病理机制、临床特点及诊治方案方面均有了不少新的进展。
关键词：高嗜酸粒细胞综合征；心血管疾病；Loeffler心内膜炎；免疫抑制
中图分类号：R541 R256 文献标识码：A
文章编号：16721349（2015）03032004
嗜酸性粒细胞在过敏性疾病、感染性疾病及恶性肿瘤的发病中有重要作用。高嗜酸粒细胞综合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是一组以持续性的、非反应性的血嗜酸性粒细胞绝对数（absolute blood eosinophil count，AEC）增高，并伴有嗜酸性粒细胞相关性器官损害的罕见综合征[1]。自1968年Handy和Anderson提出以来，虽然发病率低但因预后较差而得到各国临床医生的充分重视，也是近年来研究热点。HES临床分型一直存在争议，根据最新的专家共识，HES可分为病因不明的家族聚集型、未定性的无症状型（HEUS）、伴有骨髓/嗜酸性克隆变异的嗜酸性粒细胞肿瘤型及非克隆反应型四类，而目前大部分HES患者发病的分子机制仍不明确[2]。HES常继发皮肤异常、心力衰竭、神经系统衰退及肺脏病变，而继发的心血管损害是导致HES患者病变及死亡的主要原因[1]。近十几年的研究进一步阐明了HES继发心血管损害的病理机制、临床特点及诊治方案，现就其研究的现状作一综述。
1 HES心血管损害的病理变化
HES患者嗜酸性粒细胞增多通常认为是机体对T淋巴细胞异常增殖及骨髓异常克隆的反应性改变[3]。HES心脏损害病理表现常分为三个阶段：急性坏死、血栓形成及纤维化[4]。在急性坏死阶段，心肌出现嗜酸性粒细胞浸润，并且因嗜酸性粒细胞脱颗粒释放心肌毒性阳离子蛋白而致心内膜心肌坏死，但是该阶段持续时间短（平均5.5周）且未出现明显心脏相关症状和体征而致难于诊断[4]。在第二阶段，广泛的心内膜、心室壁、心室流出道及瓣膜下血栓形成，可致房室瓣功能不全。心室壁血栓形成可导致室壁血管损害，破坏内皮细胞抗凝平衡作用使之释放血管假性血友病因子（vWF）、组织因子（TF）及暴露胶原，激活凝血级联反应而导致进一步形成纤维血栓，同时嗜酸性粒细胞颗粒蛋白也能激活凝血因子Ⅶ、血小板及单核细胞而增加HES患者凝血活性[5]。并且在HES患者，TF途径促凝作用十分重要，因为嗜酸性粒细胞颗粒中不仅含有TF，其也能促进内皮细胞TF的分泌[6]。因此，血液高凝状态也可能促进HES患者血栓形成倾向而加重病变。最后的纤维化阶段，因心肌表面血栓纤维化变，而导致限制性心肌病及瓣膜功能进一步恶化，很多患者直到此阶段才出现明显心血管症状而得以诊断[7]。
2 HES心血管损害的临床特点
国内外临床案例报道中，60%患者出现心血管损害，但该类患者心血管损害症状及程度有很大的个体差异，轻者可无明显症状（如HEUS），重至出现以心血管损害为主的多器官系统病变。其中Loeffler心内膜炎是典型的HES心脏损害[8]，多见于男性，常出现进行性的心力衰竭、瓣膜反流、心包积液等临床表现，其病因可能是对嗜酸性粒细胞心脏浸润并脱颗粒的反应性病变，68%患者心超可见呈进展性的心内膜炎症、纤维增生性增厚。
HES心血管受累可能出现心力衰竭、心内血栓形成、心肌缺血、心律失常及心包炎等，而高嗜酸性粒细胞心肌炎、心内膜心肌纤维化是其主要死因[4]。
3 HES心血管损害的诊断
HES诊断明确的患者，通过查体、实验室检查、心电图（ECG）、超声心动图评估、核磁共振（MRI）及心内膜活检等可进一步明确是否合并心血管损害及其程度。
3.1 实验室相关检查 目前很多细胞因子及趋化因子用于诊断嗜酸性粒细胞增高相关疾病，但一项回顾性调查发现，有些指标在变应性肉芽肿性血管炎（CSS）患者也会升高，因此缺乏较强的特异性[9]。Wilson等[10]发现，特发性HES（IHES）及FIP1L1PDGFRA（简称F/P）融合基因阳性患者的血清可溶性白细胞介素受体5α（IL5Rα）与AEC水平呈正相关，且具有较好的特异性。而白介素5（IL5）能促进唾液酸免疫球蛋白样凝集素8（Siglec8）参与的嗜酸粒细胞凋亡，并且初步研究显示抗Siglec8治疗能显著降低AEC水平[11]。同时也有研究显示嗜酸性粒细胞表面IL5Rα表达水平却与AEC呈负相关[12]，提示Siglec8及IL5Rα可能成为评估及治疗HES的新靶点。HES心脏损害患者，因嗜酸性粒细胞脱颗粒释放的阳离子毒性蛋白、心脏泵衰竭或血管损害可使得心肌标志物指标升高，故心肌标志物等有助于诊断心肌坏死或判断心脏损害程度。
3.2 心电图 HES的心脏损害心电图缺乏特异性表现，可出现室性早搏、阵发性室性心动过速以及室上性心律失常，及非特异性的 T波倒置、左室肥大、不完全性右束支传导阻滞及心电轴左偏等，且异常表现在Loeffler心内膜炎患者多见[13]。
3.3 超声心动图 心脏损害典型的心超表现为心内膜增厚、心室流出道的纤维血栓阻塞及由于二尖瓣后叶活动受限而出现的瓣膜反流[14]。对于有心内膜增厚临床证据但很难获得较清晰图像的患者，可以考虑行经食管心超检查或者经对比增强的实时3D心脏超声，能更清楚显示心内血栓及心内膜心肌的炎症病变位置[15]。通过经胸廓、经食管超声或心脏超声造影互补检查，不仅能定性诊断心脏病变，也能定量描述心脏病变的范围及程度[14]。但正如ECG一样，50%HES患者并未出现心脏超声异常表现，此类患者血栓栓塞及心脏衰竭发生率小而预后较好。
3.4 心脏核磁共振（MRI） MRI目前在心血管疾病中应用广泛，心脏MRI是诊断评价HES心脏损害的首选非侵入性检查，目前也有较多其在HES心肌病中应用的临床报道[16]。在心脏损害急性期，T2加权像可出现广泛的心肌高信号及心内膜下层等处心肌弥漫性的延迟增强信号。并且心肌高信号出现的范围与心脏射血分数（EF）呈负相关（r=-0.87）。提示T2加权像及延迟增强MRI能有效评估HES心肌炎患者临床病理分期相关性的心肌纤维化病变程度、心功能状态等，其诊断具有相对较好的敏感性及特异性[17]。
3.5 病理活检 虽然目前非侵入性的HES诊断方法不断改进，病理活检仍是诊断的金标准，也只有心内膜活检才能确诊心内膜炎症，并与心内膜弹力纤维增生症等疾病鉴别[8]。病理活检可以反映心肌嗜酸性粒细胞浸润及相关炎性病变，并且对于AEC未显著增高的患者更具鉴别诊断意义[15]。但由于心内膜纤维化变造成取材困难及该方法仍然伴有较高的血栓栓塞等并发症风险，而限制了其临床应用。
4 治 疗
近几年来HES及相应脏器损害的治疗方法有了不少变化，一些特殊诊断指标及治疗靶点的发现应用也很大程度上改善了患者预后及生活质量。
4.1 心脏功能衰竭的治疗 HES心脏损害容易引起心力衰竭，预后较差。对于充血性心力衰竭并发症，需给予常规治疗包括利尿、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）及醛固酮拮抗剂等[18]。利钠肽能用于评估患者预后及反映心衰治疗的效果[19]。
4.2 抗凝治疗 HES继发多器官血栓栓塞是心内血栓形成的严重并发症，并且预后较差，死亡率在5%～10%。因此，有心内血栓形成证据的HES患者应积极抗凝治疗预防并发症。并且也有文献报道，抗凝剂联合化学药物治疗能有效缓解心力衰竭及心脏闭塞症状，在心脏明显损害前预防性应用抗凝剂能使患者获益[20]。但抗凝治疗也同时存在继发出血的风险，并随着抗凝药物剂量及疾病状态恶化而增加，同时长期抗凝及抗血栓治疗可能会加剧心室重构[21]。预防性抗凝治疗及心脏受累后的早期抗凝对于患者有益，但治疗时间应根据患者心内膜病变程度而定，如果病变得到控制且心超未发现血栓，可以考虑停止抗凝治疗，抗凝的获益和风险之间的平衡必须充分评估。
4.3 免疫疗法 AEC水平控制对降低心血管损害至关重要。免疫抑制治疗的目的是使得血液及组织的嗜酸性粒细胞水平得到长期控制，避免器官损害及血栓事件的发生。目前HES主要的治疗措施是长期系统性的应用糖皮质激素。2012年梅约诊所（Mayo Clinic）公布了伊马替尼治疗F/P基因阳性HES患者结果，显示出其低剂量下的长期有效性及良好的耐受性[22]。因而对于F/P基因阳性的HES患者，甲磺酸伊马替尼是首选治疗方法。
美泊利单抗为IL5 G1的单克隆抗体，而 IL5是血液嗜酸性粒细胞水平的决定物质之一，美泊利单抗能特异性结合并使之失活。在一项针对85位HES患者美泊利单抗的临床试验中，与安慰剂组（43%）相比，84%的患者都能在降低泼尼松剂量前提下，维持正常嗜酸性粒细胞水平8周或以上时间（P<0.001），且患者耐受良好[23]。最近也有针对F/P基因阴性HES患者美泊利单抗治疗长期观察结果显示，其可显著减少糖皮质激素用量，并具较高有效性及长期安全性[24]。但尽管如此，目前糖皮质激素联合羟基脲仍是F/P基因阴性患者的首选治疗方案[25]。有报道也指出阿伦单抗，一种抗CD52的抗体，在难治性的HES也显示出其有效性，但其价格相对较高而耐受差，故可能成为其他治疗无效时的备选治疗方案[26]。Bealizumab是新开发的抗IL5Rα的单克隆抗体，已完成的二期临床试验显示其可导致AEC及血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白水平显著降低[27]，显示了其在HES治疗中的潜力。
4.4 外科手术治疗 对于某些严重的瓣膜功能障碍、心内膜显著增厚及纤维化导致的心脏舒张严重受限，需要相应的手术治疗。临床报道对于进行性恶化的HES患者，行单室或双室心内膜肿物切除术并行选择性瓣膜置换后，大部分（70%）患者术后舒张功能不全、心输出量都有明显改善[28]。对于心内膜纤维化病变深入心肌内部患者，首先考虑采取纤维化病变隔断术。但由于HES发病率较低，针对该类患者完全心内膜切除术、心脏瓣膜置换术仍缺乏相应的系统研究。如果限制性心肌病急剧加重或者瓣膜血栓反复发生，则需考虑心脏移植[29]。
5 结 语
HES患者常并发以心血管受累为主的多器官损害，其预后主要取决于心内膜纤维化程度及相关并发症的严重程度，五年生存率为30%。优化的影像学检查如心脏超声及MRI能有效地辅助诊断心脏损害程度。常规的抗心衰治疗、抗凝治疗及以激素为主的免疫抑制疗法能降低嗜酸性粒细胞水平，预防器官损害，且对于F/P融合基因阳性的患者，伊马替尼是治疗首选药物。IL5/IL5Rα也将成为有潜力的治疗靶点。
近几年关于HES及其心血管损害的研究深入阐释了其病机及临床诊治策略，但除了F/P融合基因阳性HES，其他大部分患者发病分子机制仍不明确；临床对于最新分类方法提出的良性的、不伴有器官损害的自发性HES（HEus）是否需要干预治疗也仍存在争议；同时也需要更加简化的检查方法和具有较强特异性的生物指标辅助诊断，这些都是未来需要进一步深入研究的方向。
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（收稿日期：20140709）
（本文编辑王雅洁）