[摘要] 脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是中老年常见的脑血管急症，具有发病率高、死亡率高、致残率高的特点，严重影响患者的生活质量。目前临床上除运用传统脱水药和手术外，治疗方法较少。近年来，随着高压氧医学的发展，高压氧在脑出血中的应用已逐渐受到关注和认可，并已成为治疗脑出血的辅助方法之一。
[关键词] 高压氧；脑出血
[中图分类号] R544.1；R743 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）28-0025-03
高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）治疗是指机体处于大于1个标准大气压（0.1 MPa或100 kPa或1ATA）的环境中，呼吸与环境等压的高压纯氧或高压混合氧（97%O2+3%CO2）的治疗方式。自1887年Valenzuela第一次成功地在加压舱内用纯氧治疗疾病开始，HBO迅速发展，并已广泛应用于治疗CO中毒及其他有害气体中毒性脑病、减压病、气栓症、心肺复苏后急性脑功能障碍、断肢（指、趾）再植、突发性耳聋等疾病。近年来，HBO治疗缺血性脑血管病的疗效已得到肯定，但对出血性脑血管病的作用机制及疗效尚不明确。本文就HBO治疗脑出血的相关研究进展作一综述。
1 HBO治疗ICH的作用机制研究进展
1.1 改善脑缺血
近几年来，许多研究显示ICH后在血肿周围存在一个组织损伤和水肿形成进行性加重的区域称为缺血半暗带，此区域脑血流量明显下降，导致血肿周围脑组织缺血缺氧性损害，且不随血肿的手术清除而逆转，严重影响ICH患者的预后[1]。改善此区域的氧供可有效刺激脑细胞恢复正常功能。HBO可提高氧分压和氧弥散能力，在0.2～0.25 MPa氧下，组织的氧分压可达13.3～33.25 kPa [（100～250）mm Hg]，在3ATA氧压下，氧的有效弥散半径也由常压下的30 μm增加至100 μm左右，这就使得在常压下氧气无法到达的缺氧脑组织细胞在HBO下能获得足够的氧供。研究表明，早期HBO治疗可纠正缺血半暗带脑细胞的缺氧，恢复细胞功能，缩小坏死病灶的体积。Lou等[2]应用HBO治疗局灶性脑缺血大鼠，结果发现HBO治疗可明显改善脑缺氧所致葡萄糖利用率的下降，使坏死脑组织体积明显缩小。Yang等[3]证实，HBO治疗缺血性脑损伤大鼠，能显著增加受损脑细胞的存活数，在预防脑缺血诱导的神经元死亡中发挥了至关重要的作用。
1.2 减轻脑水肿
ICH后由于血肿压迫或脑内血肿释放某些活性物质等原因，在血肿周围组织可出现不同程度的脑水肿，可使颅内压增高，并致脑疝形成，是导致病情恶化和病人死亡的主要原因。积极控制脑水肿，降低颅内压是ICH急性期治疗的重要环节。Qin等[4，5]发现经HBO干预后的ICH大鼠，其脑组织中细胞外信号蛋白激酶（P44/42）激活与脑水肿的减轻程度有关，HBO可通过激活p70 S6 K激酶参与热休克蛋白的合成，诱导ICH后脑组织对出血的耐受保护作用。朱向阳等[6-8]研究显示，HBO能减少ICH患者血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）的表达，降低血浆纤维蛋白原（Fg）、D-二聚体（D-D）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）的浓度，改善ICH患者的血液流变性，减轻出血后的炎症激活程度，从而减轻脑水肿。但有实验指出[9]，HBO预处理时间不能少于5 d，否则不能显著减轻ICH后脑水肿，而5个周期的HBO预处理对ICH后24 h和72 h的脑组织水分含量均有明显减轻作用。
1.3抗氧自由基作用
机体在代谢过程中可产生氧自由基，正常生理条件下体内自由基的产生和清除处于生理性低水平的平衡状态。ICH急性期存在自由基显著升高和自由基内源性清除能力显著降低[10]。ICH后由于中性粒细胞的活化，使NADPH氧化酶还原产生O2，体内氧自由基产生过多，同时自由基清除酶活性降低，动态平衡破坏，启动自由基连锁反应，导致细胞膜脂质、蛋白质及核酸过氧化，从而破坏血脑屏障，损伤神经细胞[11，12]。研究表明[13]，HBO可提高超氧化物歧化酶（SOD）的含量，减少自由基对脑组织的损伤，在HBO治疗5 d后，脑组织SOD含量较治疗前明显升高，与常压吸氧组比较，其升高具有显著差异，治疗14 d时效果更显著。此外，HBO还能降低丙二醛（MDA）水平，增加过氧化氢酶（CAT）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）等抗氧化酶的活性[14]，加强清除自由基和抗氧化的能力，从而改善神经功能的恢复，减轻神经元的损伤。
1.4 减轻炎症反应
新近研究显示，炎症机制也是ICH后继发脑损伤的关键因素之一。ICH后，来自血液的致炎物质启动了血肿及其周围脑组织的炎症反应，包括白细胞浸润、小胶质细胞激活、炎症因子的显著表达及补体系统激活等[15]。渗出的白细胞和活化的小胶质细胞能够释放多种炎症因子[16-17]，如细胞因子、转录因子、热休克蛋白、炎症趋化因子、细胞外蛋白和黏附分子等，加重脑损伤。同时，白细胞与内皮细胞相互作用可阻塞微血管，引起局灶性缺血。HBO可下调炎症因子的表达，避免炎症反应的产生对神经组织的损害。包长顺等[18]报道HBO治疗重度颅脑创伤的大鼠后，脑组织中TNF-α、IL-6、IL-8及IL-10的水平明显减少，炎性细胞向脑组织内浸润现象减缓。潘新发等[19]也证实，连续5个周期的HBO预处理能够减少血肿周围中性粒细胞的浸润和小胶质细胞的激活，显著降低TNF-α、IL-6、MMP-9的表达，从而抑制炎症反应。
1.5抑制细胞凋亡
ICH后脑组织细胞的死亡分两类：一类是有害因子的极度刺激造成的细胞病理性死亡，即坏死；另一类是程序性细胞死亡，即凋亡。研究表明，ICH后存在继发性损伤与细胞凋亡有明确的关系。Qureshi等[20]对12例经手术治疗的ICH患者的血肿周围脑组织标本进行染色，结果发现12例患者中有10例找到细胞凋亡的证据，且每例患者的标本在血肿周围凋亡细胞数平均为38%，其中5例患者有超过一半的细胞出现凋亡。Gong等[21]研究显示，ICH后6 h即可在血肿中心及其周围检测到凋亡细胞，持续约2周以上。神经细胞凋亡与多种因素有关，如C-fos、C-jun、C-myc、Caspase-3基因的表达能诱导凋亡发生，而Bcl-2和Bcl-x则能抑制大多数凋亡过程。HBO可以通过影响凋亡因子而抑制神经元在继发性损伤过程中的凋亡。蔡宏斌[22]等研究认为，HBO可以使脑缺血半暗带凋亡细胞数和Caspase-3阳性细胞数不同程度降低，Bcl-2表达不同水平增高，表明HBO可通过下调缺血半暗带神经元线粒体途径的凋亡水平，减轻脑缺血半暗带损伤。Cordes等[23]通过测定猪全脑缺血再灌注后脑皮质DNA、Caspase-3、二磷酸腺苷聚合酶表达及核小体分裂，显示接受HBO治疗的脑细胞凋亡明显减少。施振华等也证实[24]，HBO可显著减少ICH大鼠模型出血72 h后血肿周围凋亡细胞，从而减轻脑水肿。
1.6 促进血管新生
新生血管的形成有助于增加组织供血和供氧，促进组织修复，挽救濒死的神经元和神经细胞，在治疗ICH中起重要作用。实验表明[25，26]，大鼠ICH后3 d血肿周边即可见新生血管，7～14 d达峰，并持续至28 d。HBO可改善损伤组织氧供，减少无氧糖代谢，降低损伤组织乳酸盐浓度，纠正酸中毒，改善微循环；同时刺激血管纤维母细胞的活动和分裂，以及胶原纤维的形成，促进损伤组织血管新生和血管再生，加速侧枝循环建立[27]。大量研究显示，新生血管的生成需要许多因子调节，如血管内皮生长因子（VEGF）、HIF-1α等。在脑缺氧早期HBO能下调缺氧诱导的VEGF的表达从而减少神经元损伤，改善脑血流灌注情况和神经功能。Ostrowski RP等[28]在SD大鼠发生ICH 1 h时用HBO处理，24 h处死大鼠，结果发现，与对照组相比，HBO能在出血早期减少HIF-1α和VEGF的表达，从而保护血脑屏障的功能、减少神经元损伤、改善脑血流量和神经功能。戴轶等[29]从基因水平研究HBO治疗对脑缺血大鼠VEGF mRNA表达的影响，结果发现HBO可通过增加VEGF mRNA 的表达，诱导缺血半暗带及周边缺血脑组织血管生成，改善脑的缺血缺氧。
2 HBO治疗ICH的临床疗效研究
近几年来，HBO已逐渐应用于治疗ICH患者，并已取得较好疗效。张忠延等[30]采用早期HBO联合康复训练治疗176例ICH患者，采用Fugl-Meyer运动功能量表（FMA）评定肢体运动功能，改良的Barthel指数（ADL）评定日常生活活动能力，结果发现HBO联合康复治疗组患者的评分情况均较对照组及单纯康复治疗组显著提高，表明早期HBO加康复联合治疗对改善ICH患者的运动功能及ADL有明显疗效。谢兵等[31]对发病24 h内入院的72例ICH患者随机分为HBO组和对照组。HBO组于病后7 d开始给予HBO治疗，每日1次，连续治疗20次。在病程第7天和第28天，分别用T1WI图像和表观扩散系数（ADC）观测脑水肿的范围及程度。用临床神经功能缺损（NIHSS）评分评定功能障碍程度，用改良巴氏指数（MBI）评定日常生活活动能力，结果显示，病后28 d HBO组患者脑组织中绝对水肿体积、相对水肿体积和ADC值均明显小于对照组，NIHSS和MBI评分的变化量也明显大于对照组，说明HBO治疗急性ICH可明显减轻脑水肿的程度，缩小脑水肿的范围，有利于患者神经功能的恢复。唐晓平等[32]对基底节ICH术后的患者在生命体征平稳后（5 d左右）开始行HBO治疗，在治疗15 d及30 d后，血管外周阻力（R）及动态阻力（DR）均明显下降，且治疗30 d后患者的肢体运动功能明显提高，尤以下肢运动功能的改善更为显著，表明HBO可改善ICH后脑组织的微循环，对术后肢体运动功能的恢复具有显著意义。
3 结论
综上所述，高压氧对脑出血提供了新的科学有效的辅助治疗方法，对改善患者的预后，提高治愈率，降低致残率等方面均有一定疗效。但目前有关这一领域的研究还不够深入，许多工作还停留在动物实验阶段，尚有待更深入的研究。同时，需要指出的是，并非所有的ICH患者都适合HBO治疗，如对临床症状逐渐恶化和有活动性ICH、血肿扩大者应立即停止HBO治疗。另外，由于HBO治疗也存在一定的不良反应，如氧中毒、诱发再出血等，因此临床上在选择HBO治疗时仍需谨慎，应严格掌握适应证和禁忌证。
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（收稿日期：2013-07-16）