【摘要】 长期慢性饮酒可致多种疾病发生。酒精可干扰骨代谢，损害骨骼系统引起骨质疏松，导致骨折，为家庭带来沉重经济负担。酒精性骨质疏松（alcohol-induced osteoporosis）为继发性骨质疏松，亦为低转换型骨质疏松，是指因人体长期大量饮酒引起骨量丢失、骨微观结构退化致使骨脆性增加的一种全身性骨骼疾病。本文就酒精性骨质疏松的研究现况进行分析，对酒精性骨质疏松的细胞分子生物学机制、动物模型、治疗手段等方面的最新研究进展作一阐述。
【关键词】 酒精； 骨质疏松； 骨折
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.17.085 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）17-0162-03
骨质疏松常见于60岁以上的老年人，多见于女性。吸烟、酗酒是引起男性骨质疏松的主要罪魁祸首。骨质疏松发病率正逐年增加，目前我国约有9000万骨质疏松患者[1]。髋骨骨折是其最严重的并发症，可造成残疾。根据病因，可分为原发性和继发性两大类，原发性骨质疏松，如老年性骨质疏松、绝经后妇女骨质疏松等，继发性骨质疏松，如酒精性骨质疏松等。饮酒是世界范围内的一大公共卫生问题。据调查显示，我国饮酒者比例中男性占84.1%，女性占23.9%[2]。大量研究证实，酗酒的年轻人骨密度仅相当于绝经后妇女，因此饮酒引起的酒精性骨质疏松值得引起重视。酒精性骨质疏松病理变化、发病机制与老年性骨质疏松、绝经后妇女骨质疏松不尽相同。酒精性骨质疏松正渐渐成为国内外学者的一个研究方向。
1 饮酒量与酒精性骨质疏松
1965年有学者首先发现过度饮酒者尸体标本中非脂肪骨量明显降低[3]，越来越多的学者开始研究酒精与骨质疏松的关系。饮酒史≥（10±2）年，饮酒量≥80 g/d可致骨质疏松的作用毋庸置疑[4]，但因酒精饮品的多样性、不同地区饮酒水平的差异性，以及年龄、遗传等不同因素的影响，适量与过量饮酒的界限目前尚无具体的界定。目前多数研究者认为，男性饮酒10～40 g/d，女性饮酒10～30 g/d，每周饮酒5～6 d为适量，超过即为过量。各类酒精饮料折合纯酒精的计算方法可参照2010年中国慢性病及其危险因素检测报告[5]。
2 酒精性骨质疏松的病理学
2.1 酒精性骨质疏松的病理变化
长期过量饮酒致酒精性骨质疏松的基本病理变化为骨量减少，骨基质、骨矿物质等含量减少；骨皮质变薄，功能正常的骨组织细胞成分减少，而脂肪成分相对增加；骨皮质变薄，骨小梁体积变小、数量减少，髓腔明显扩大，并且常被脂肪组织填充；破骨细胞数量、功能与正常相差不大；骨脆性增加，骨生物力学性能降低。
2.2 酒精对骨密度的影响
长期过量饮酒可损害骨骼系统、增加骨折风险目前已成为共识[6-8]。骨质量是骨折风险的一个重要因素。酒精可直接影响成骨细胞，亦可通过损害肝功能、改变维生素D和钙的代谢等机制间接影响骨密度[9-12]。据统计，长期过量饮酒可增加髋部、脊椎、股骨、腕部、肋骨及前臂远端等多处骨折的风险。由于酗酒者骨重建修复能力下降，骨折愈合慢，并发症多发，死亡率相应增加[13]。Laitinen等[14]学者发现将年龄、体重作为协变量进行分析后，数据表明酗酒者腰椎、股骨颈等BMD显著低于不饮酒者，并且随着酗酒持续时间的增加、差异更显著。
大多数研究着重于男性长期过量饮酒对BMD的影响，对女性酗酒者的流行病学研究显示，酒精对于年轻女性的危害更甚于绝经后老年女性的危害，绝经后女性适量饮酒可改善BMD、减少骨折风险。针对非卧床老年女性的研究显示，酒精摄入量11～29 g/d的饮酒者股骨大转子BMD显著高于不饮酒者，酒精摄入量>30 g/d者全身骨BMD显著低于不饮酒者，而酒精摄入量<10 g/d者股骨大转子BMD无显著变化[15]。研究证实轻中度饮酒可减少骨量丢失、改善骨健康，甚至能提高绝经后女性的BMD，而过量饮酒则可增加骨量丢失。临床数据显示，高加索女性饮酒者的股骨颈、腰椎BMD均低于非饮酒女性，亦低于戒酒女性，表明戒酒有益于BMD的回升；但有酒精依赖史的女性骨折风险仍可高达10%[16]。
有学者研究了不同酒精含量的饮品（啤酒、烈酒、红酒）对BMD和骨折风险的影响，结果显示，酒精含量较低的啤酒对BMD的降低作用最为显著，并对骨折风险的增加最为明显[17]。
3 发病机制
骨质疏松发生发展与骨代谢相关激素、营养、遗传、物理、环境等因素相关，其发病机制尚不明确。与非酗酒者相比，酗酒者骨折风险增加，骨折后愈合较迟。三种主要类型的细胞在骨重建中形成藕联作用：骨细胞、成骨细胞、破骨细胞。酒精的主要成分为乙醇，对骨细胞有直接毒性作用，其代谢产物，如乙醛，可与蛋白质形成稳定的毒性复合物存在于组织中，产生间接毒害作用。研究提示，乙醇、乙醛均可抑制酗酒者骨髓中成纤维细胞集落形成数量[18]。目前研究表明酒精引起骨质疏松的发病机制可能为以下途径：（1）作用于成骨细胞，减少骨形成；（2）作用于破骨细胞，增强骨转化；（3）作用于前体细胞，抑制其分化为成骨细胞；（4）通过影响蛋白质代谢、肝功能、内分泌等其他途径。
3.1 酒精对成骨细胞的影响
在骨骼系统中，成骨细胞的骨形成作用与破骨细胞的骨吸收作用保持动态平衡。研究证实，骨形成的减少、骨吸收的增加与骨质疏松的发生有密切关系。并且，酒精性骨质疏松所致的骨形成减少作用更甚于骨吸收增加作用。骨髓干细胞分化成的成骨细胞是参与骨形成、骨重建的重要功能细胞，成骨细胞具有分裂增殖、产生骨基质、分泌多種生物活性物质等功能。为保持血液中骨矿物质的平衡，骨重建不断发生。长期过量饮酒可抑制成骨细胞基因表达、抑制成骨细胞增殖，下调ALP、Ⅰ型胶原、骨钙素等骨形成过程中特异性标志物的表达，以至骨形成率降低，如类骨质生、成骨减少、骨矿化障碍等；还可抑制前体细胞分化为成骨细胞、抑制新骨形成，并促进脂肪形成[19]。人体试验、动物实验及体外实验表明，酒精对成骨细胞活性的毒性作用呈剂量依赖性[20]。
此外，酒精还可通过抑制相关生长因子的分泌影响成骨细胞功能。临床数据发现，慢性饮酒者血清和组织中胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）表达水平低于正常人群[21]。IGF-Ⅰ是多组织来源的营养因子，在正常人体骨骼中具有较高含量，可调节未成熟细胞向成骨细胞分化，是参与骨形成的重要调节因子。IGF-Ⅰ可通过自分泌、旁分泌等途径与胰岛素样生长因子-Ⅰ受体（IGF-ⅠR）结合并激活IGF-ⅠR，促进成骨细胞的增殖、分化。而酒精可阻断IGF-ⅠR酪氨酸激酶的活化。大鼠骨小梁分离培养的成骨细胞经7周间歇性接触乙醇可改变成骨细胞分泌的调节因子的含量，TGF-β1分泌减少，TNF-α、IL-6分泌增多[22]。
3.2 酒精对破骨细胞的影响
破骨细胞骨吸收功能活跃是骨质疏松的病理生理机制之一，因酒精以减少骨形成作用为主，增加骨吸收为辅，并且破骨细胞不易获得、培养，故酒精对破骨细胞的影响研究甚少。有证据显示，酒精能刺激破骨细胞活性，促进骨吸收，引起成骨抑制，导致骨丢失[23]。而部分文献则提出相反观点或认为无此影响。该不一致性与酒精摄入剂量、持续时间、人或动物的年龄及肝脏疾病的严重程度有关。据报道，酒精可通过IL-6介导核因子κB受体活化因子配体（RNAKL）mRNA表达上调，促进骨吸收、造成骨丢失[24]。SD大鼠经乙醇饲喂后，免疫组化以及RT-PCR结果表明TNF-α、IL-1β表达上调[25]。这些因子被认为参与酒精性骨质疏松的发生发展。
3.3 酒精对骨髓基质细胞（MSCs）的影响
有实验表明，酒精浓度在体外达到0.04%～0.6%即可抑制MSCs的增殖；其代谢产物乙醛在血液中浓度达0.004%～0.02%时亦表现出MSCs的抑制作用。MSCs在不同培养条件下可向不同细胞分化，MSCs在成骨细胞、脂肪细胞之间可呈现反向分化。酒精可呈时间、剂量依赖性促进MSCs向脂肪细胞分化。酒精促进MSCs成脂分化的机制可能为过氧化物酶增殖子活化受体（PPAR-γ2）的基因表达水平上调[26]。最新研究显示，长期慢性饮酒可通过调节PI3K/AKL/mTOR信号通路抑制小鼠骨髓MSCs定向分化，mTOR阻断剂雷帕霉素可改善乙醇处理后小鼠的骨量缺乏[27]。
3.4 酒精对内分泌的影响
除了对成骨细胞、破骨细胞、骨髓基质干细胞等的抑制作用外，酒精还可通过影响基质调节激素如钙-Vit D轴、甲状旁腺激素（PTH）、降钙素及性激素等的代谢从而导致骨质疏松。饮酒过量者多有钙、磷、镁、锌、维生素D、蛋白质等营养物质摄入不足和吸收不良。酒精对肾脏1α羟化酶的抑制作用可导致饮酒过量者体内Vit D、1，25-（OH）2-D3降低。并且酒精也可抑制甲状旁腺功能，PTH分泌减少，进一步加重Vit D、钙的代谢障碍。酒精还可抑制性腺，减少睾酮合成。同时，酒精能促进皮质类固醇激素的释放，直接抑制骨形成，间接促进骨吸收。此外，长期慢性饮酒者多伴有高胆固醇、高脂，加速血管硬化，可致小血管过早闭塞。血供不足进一步加重酒精对骨骼系统的损害。
4 動物模型
动物模型是研究各类疾病的重要手段。常用于骨质疏松造模的动物有大鼠、小鼠、兔、猪、狗、羊及非人类灵长类动物[28]。用于诱发骨质疏松的造模方法有去势造模、药物造模等诱发性动物模型，以及转基因动物模型。制造酒精性骨质疏松模型的方法多为口服、腹腔注射酒精等。大鼠因其能在较短时间内达到骨重建的动态平衡，广泛应用于骨质疏松研究中，主要有SD大鼠、Wistar大鼠。
5 酒精性骨质疏松的治疗手段
酒精性骨质疏松的治疗尚无公认的良好方案，戒酒是其首要治疗方法，然而酒精依赖者往往难以戒断。防治骨质疏松的药物目前有骨矿化促进剂、骨吸收抑制剂、骨形成促进剂及中药等。在药物治疗的同时，需避免饮酒过量、吸烟等不良生活习惯，适度运动锻炼，在饮食上保证充足的钙、维生素、蛋白质的摄入。近年来，抗sclerostin 药物、组织蛋白酶K抑制剂、植物提取物异黄酮类物质等新药备受关注[29-31]，具有良好前景。
酒精性骨质疏松的发病机制研究多集中于酒精对MSCs、成骨细胞、破骨细胞等方面，具体分子生物学机制有待于深入研究，如基因多态性。理想的酒精性骨质疏松动物模型、酒精性骨质疏松的治疗方法等均值得深入探讨。
参考文献
[1] Liu Y，Liu J P，Xia Y.Chinese herbal medicines for treating osteoporosis[J].Cochrane Database Syst Rev，2014，3：CD005467
[2]庄辉.酒精性肝病的流行病学[J].中华肝脏病杂志，2003，11（11）：689.
[3] Saville P D.Changes in bone mass with age and alcoholism[J].J Bone Joint Surg Am，1965，47：492-499.
[4] Wosje K S，Kalkwarf H J.Bone density in relation to alcohol intake among men and women in the United States[J].Osteoporos Int，2007，18（3）：391-400.
[5]中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心.中国慢性病及其危险因素监测报告（2010）[M].北京：军事医学科学出版社，2012：21.
[6] Wang Y，Li Y，Mao K，et al.Alcohol-induced adipogenesis in bone and marrow：a possible mechanism for osteonecrosis[J].Clin Orthop Relat Res，2003，（410）：213-224.
[7] Berg K M，Kunins H V，Jackson J L，et al.Association between alcohol consumption and both osteoporotic fracture and bone density[J].Am J Med，2008，121（5）：406-418.
[8] Ulhøi M P，Meldgaard K，Steiniche T，et al.Chronic alcohol abuse leads to low bone mass with no general loss of bone structure or bone mechanical strength[J].J Forensic Sci，2017，62（1）：131-136.
[9] Pepersack T，Fuss M，Otero J，et al.Longitudinal study of bone metabolism after ethanol withdrawal in alcoholic patients[J].J Bone Miner Res，1992，7（4）：383-387.
[10] Diamond T，Stiel D，Lunzer M，et al.Ethanol reduces bone formation and may cause osteoporosis[J].Am J Med，1989，86（3）：282-288.
[11] Peris P，Parés A，Guañabens N，et al.Reduced spinal and femoral bone mass and deranged bone mineral metabolism in chronic alcoholics[J].Alcohol Alcohol，1992，27（6）：619-625.
[12] Chappard D，Plantard B，Petitjean M，et al.Alcoholic cirrhosis and osteoporosis in men： a light and scanning electron microscopy study[J].J Stud Alcohol，1991，52（3）：269-274.
[13] Nyquist F，Berglund M， Nilsson B E，et al.Nature and healing of tibial shaft fractures in alcohol abusers[J].Alcohol Alcohol，1997，32（1）：91-95.
[14] Laitinen K，Lamberg-Allardt C，Tunninen R，et al.Bone mineral density and abstention-induced changes in bone and mineral metabolism in noncirrhotic male alcoholics[J].Am J Med，1992，93（6）：642-650.
[15] Gay O，Baudoin C，Fardellone P.Effect of alcohol intake on bone mineral density in elderly women： The EPIDOS Study.Epidémiologie de l"Ostéoporose[J].Am J Epidemiol，2000，151（8）：773-780.
[16] Clark M K，Sowers M F，Dekordi F，et al.Bone mineral density and fractures among alcohol-dependent women in treatment and in recovery[J].Osteoporos Int，2003，14（5）：396-403.
[17] Hansen S A，Folsom A R，Kushi L H，et al.Association of fractures with caffeine and alcohol in postmenopausal women： the Iowa Women"s Health Study[J].Public Health Nutr，2000，3（3）：253-261.
[18] Giuliani N，Girasole G，Vescovi P P，et al.Ethanol and acetaldehyde inhibit the formation of early osteoblast progenitors in murine and human bone marrow cultures[J].Alcohol Clin Exp Res，1999，23（2）：381-385.
[19] Chakkalakal D A.Alcohol-induced bone loss and deficient bone repair[J].Alcohol Clin Exp Res，2005，29（12）：2077-2090.
[20] Hefferan T E，Kennedy A M，Evans G L，et al.Disuse exaggerates the detrimental effects of alcohol on cortical bone[J].Alcohol Clin Exp Res，2003，27（1）：111-117.
[21] Lynch S A，Elton C W，Carver F M，et al.Alcohol-induced modulation of the insulin-like growth factor system in early chick embryo cranial tissue[J].Alcohol Clin Exp Res，2001，25（5）：755-763.
[22] Torricelli P，Fini M，Giavaresi G，et al.Chronic alcohol abuse and endosseous implants： linkage of in vitro osteoblast dysfunction to titanium osseointegration rate[J].Toxicology，2008，243（1-2）：138-144.
[23] Zhang J，Dai J，Lin D L，et al.Osteoprotegerin abrogates chronic alcohol ingestion induced bone loss in mice[J].J Bone Miner Res，2002，17（7）：1256-1263.
[24] Yen C H，Ho P S，Yeh Y W，et al.Differential cytokine levels between early withdrawal and remission states in patients with alcohol dependence[J].Psychoneuroendocrinology，2016，76：183-191.
[25] Perrien D S，Liu Z，Wahl E C，et al.Chronic ethanol exposure is associated with a local increase in TNF-alpha and decreased proliferation in the rat distraction gap[J].Cytokine，2003，23（6）：179-189.
[26] Blednov Y A，Black M，Benavidez J M，et al.PPAR Agonists：I.Role of receptor subunits in alcohol consumption in male and female mice[J].Alcohol Clin Exp Res，2016，40（3）：553-562.
[27] Liu Y，Kou X，Chen C，et al.Chronic high dose alcohol induces osteopenia via activation of mTOR signaling in bone marrow mesenchymal stem cells[J].Stem Cells，2016，34（8）：2157-2168.
[28] Komori T.Animal models for osteoporosis[J].Eur J Pharmacol，2015，759：287-294.
[29] Recker R R，Benson C T，Matsumoto T， et al. A randomized，double-blind phase 2 clinical trial of blosozumab，a sclerostin antibody， in postmenopausal women with low bone mineral density[J].J Bone Miner Res，2015，30（2）：216-224.
[30] Engelke K，Fuerst T，Dardzinski B，et al.Odanacatib treatment affects trabecular and cortical bone in the femur of postmenopausal women：results of a two-year placebo-controlled trial[J].J Bone Miner Res，2015，30（1）：30-38.
[31] Li N，Jiang Y，Wooley P H，et al.Naringin promotes osteoblast differentiation and effectively reverse ovariectomy-associated osteoporosis[J].J Orthop Sci，2013，18（3）：478-485.