[摘要] 自噬是真核细胞维持稳态的一种高度保守的降解过程，在心肌缺血/再灌注损伤、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生、发展中起到调控作用，是治疗心血管疾病的新靶点。阴阳自和、气虚痰瘀、肝主输泄等中医理论与自噬密切相关，中医药对心血管疾病的保护作用可以通过自噬途径实现。本文重点讨论心血管疾病中的自噬，并对近年来中医药调节心血管疾病自噬的研究进展作一简要概述。
[关键词] 自噬；心血管疾病；中医药；调控
[中图分类号] R54 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（a）-0038-04
[Abstract] Autophagy is a highly conservative process in which eukaryotic cells maintain homeostasis and it plays an regulatory role in the occurrence and development of cardiovascular disease （CVD） such as myocardial ischemia and reperfusion injury and atherosclerosis， which is a new target for CVD. The theory of traditional Chinese medicine， such as reestablishment to yin-yang equilibrium， phlegm stasis due to deficiency of qi， liver controlling conveyance and dispersion are closely related to autophagy. Many literatures show that the protective effect of TCM on cardiovascular disease is achieved through autophagy. In this paper， the autophagy in CVD is discussed， and a brief overview of the research progress in the regulation of CVD autophagy in Chinese medicine is presented.
[Key words] Autophagy； Cardiovascular disease； Traditional Chinese medicine； Regulation
自噬是生命科学领域的研究热点，20世纪50年代，Christian Duve通过电镜观察到自噬体的结构，于1963年溶酶体国际会议上提出自噬理论。在自噬过程中，细胞将待降解的产物包裹成自噬体，与溶酶体结合并进行分解消化，为细胞提供能量，满足正常的代谢需求，更新细胞器以维持能量需要[1]。自噬的发现揭示了细胞内修复及损伤的机制，在心血管疾病的发生、进展中尤为重要。研究表明，自噬在心肌缺血/再灌注损伤（I/R）、冠心病等心血管疾病中起到重要作用，中医药对心血管疾病的保护作用也与自噬密切相关。
1 自噬在心血管疾病中的调控作用
基础水平的自噬在维持心血管功能中发挥重要作用。自噬的不足或过度都可能导致疾病的发生。在心血管系统中，各种不良刺激均可以诱导细胞发生自噬，自噬的过度表达也可能会加快细胞进入凋亡的脚步。
1.1 自噬与心肌缺血/再灌注损伤
自噬在I/R中广泛存在并具有双向调节作用。Chi等[2]发现缺氧及葡萄糖缺乏的状态下，自噬水平上调，表达自噬相关基因Beclin1可以起到保护心肌的作用，而Hamacher-Brady等[3]发现抑制自噬相关基因ATG5的表达可能会导致细胞损伤，自噬的发生起到了抗心肌损伤的作用。与此结论相反，Matsui等[4]发现剔除自噬相关基因的小鼠或使用3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）抑制PI3K-Ⅲ都可以抑制因I/R而导致的心肌细胞死亡，自噬的抑制发挥了心肌保护作用。不同结论的出现可能是建立模型方法的差异或实验条件的不同，自噬发挥何种作用可能与I/R的时期相关，即在缺血初期发挥保护作用，再灌注期发挥损伤作用。而这种不同，恰恰为治疗缺血性心肌病提供了新的方向。
1.2 自噬与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化（AS）是冠心病等诸多心血管疾病的主要病因，脂质代谢障碍是AS的始动环节。Ouimet等[5]发现高糖高脂饲料喂养巨噬细胞ATG5基因敲除小鼠后，胆固醇酯向溶酶体转运出现障碍，胆固醇外流减少，Ding等[6]发现12～16周后，小鼠动脉斑块内出现明显的巨噬细胞凋亡、坏死现象，AS进展加快，巨噬细胞的自噬可以起到抗AS的作用。Wu等[7]在对老化的动脉纤维斑块的观察中发现，纤维帽内平滑肌细胞中出现大量的自噬泡及髓鞘样结构，说明平滑肌细胞发生了超出生理水平的自噬，这种情况的发生可能与供养不足相关。Jia等[8]及Martinet等[9]报道肿瘤坏死因子α（TNF-α）、粥样硬化斑块内的重要氧化固醇7-酮膽甾醇（7-ketocholestery）均可以刺激平滑肌细胞内自噬的表达。AS过程伴随自噬现象，但自噬对AS起到何种作用、对斑块稳定性是否有影响均有待进一步的研究。
1.3 自噬与心力衰竭
心力衰竭是一种进展性疾病，其病理改变以心肌细胞肥大、心肌肥厚、心肌收缩力降低为主要特征，生理水平的自噬可以有效管理心肌，在病理状态下，自噬对心力衰竭的作用备受争议。Oka等[10]发现在缺失溶酶体脱氧核苷酸酶的心肌细胞中，10 d压力超负荷刺激可以诱发心肌炎、扩张性心肌病并最终诱发心力衰竭，自噬基因的抑制导致心肌重塑[11]。Ucar等[12]重视微小RNA在心力衰竭自噬中的作用，肥大的心肌细胞中，miRNA-212/132表达上调，该基因敲除小鼠在心衰时心肌肥厚程度明显低于对照组，心衰发展缓慢，miRNA-212/132抑制自噬而推进心肌肥厚的进程。然而，在心力衰竭的濒死细胞中出现自噬增强的特征，超过生理负荷的自噬诱发细胞死亡进而导致心力衰竭。De Meyer等[13]在给小鼠注射白喉毒素的实验中发现7 d后心肌细胞出现溶酶体增多、自噬体蓄积等自噬诱导细胞死亡的特征性表现，14 d后，小鼠心力衰竭。学者逐渐意识到自噬在心力衰竭中的双重作用，在进行性心力衰竭中，自噬具有适应性的作用，而在心力衰竭的终末期，自噬可以清除受损的细胞器，破坏心肌细胞。
2 中医对自噬的认识
2.1 阴阳自和与细胞自噬
阴阳自和指阴阳平衡失调后，阴阳逐渐趋向相对平衡的建立。在营养缺乏等不利的条件下，细胞自噬被激活，为细胞的生存提供营养物质。生理水平的自噬为阳，细胞的损伤、病理产物的堆积属阴，健康细胞在稳态状态下即呈现阴阳自和。王志丹等[14]认为适度的自噬是对细胞的一种保护机制，自噬不足可以导致代谢废物的堆积，过度则将导致凋亡的产生，阴阳自和遭到破坏。许文婷等[15]认为病理条件下，细胞自噬水平升高，包裹吞噬细胞器、代谢废物，为细胞的生存提供新的营养物质，发挥保护作用，即是阴阳由失衡逐渐趋于新的平衡的过程。中医阴阳自和的理论为治疗心血管疾病提供了新的思路。
2.2 肝主疏泄与细胞自噬
肝具有调畅周身气机的作用，肝主疏泄的功能失常既可以表现为肝氣疏泄不及，一身气机郁滞，也可表现为肝气疏泄太过，肝气上逆。黎颖贤等[16]认为当细胞自噬被过度活化，在降解受损的细胞内容物的基础上，还会吞噬正常的细胞器，导致自噬介导的细胞死亡。周江霞等[17]认为自噬不足细胞无法实现自身代谢，细胞自噬过度则损伤正常细胞，这样的病理过程与肝疏泄太过极为相似。自噬的水平被抑制，无法为细胞的生存提供所需的养分从而导致代谢废物的堆积，这一过程与肝气疏泄不及所带来的病理改变相似。
2.3 气虚痰瘀与细胞自噬
气虚推动无力，则会导致痰瘀的凝滞郁结。黄贵华等[18]对细胞自噬机制及中医气虚痰瘀的理论进行对比研究，发现细胞自噬下降、升高与中医理论中气虚无力不能推动、脏腑失调内生实邪的机制相通。因自噬水平降低不能及时吞噬受损细胞器、亚细胞器、蛋白质而导致的代谢产物的堆积与中医痰瘀的理论相一致。Linton等[19]认为心肌细胞的自噬是心血管疾病中的一种自我保护机制，自噬消化蛋白质产生的能量进行再循环为细胞提供新的养分，提升对低氧的耐受能力，与此同时清除受损的细胞器，避免病理废物的堆积。
3 中药对细胞自噬的调控作用
3.1 中药有效成分对心血管系统自噬的调控
Kanamori等[20]发现高浓度的白藜芦醇可以上调心肌细胞LC3-Ⅱ蛋白，增加自噬泡和ATP含量。Zhang等[21]发现虎杖苷激活Sirt3，提升心肌细胞的自噬水平，修复线粒体功能障碍，起到保护心肌细胞的作用。Hu等[22]发现木犀草素抑制Mst1，上调细胞自噬水平，提升线粒体活力。Lv等[23]发现白藜芦醇也表现出相同的作用，这种作用可能与p38MAPK相关。Han等[24]发现姜黄素可以通过FOXO1信号通路诱导氧化应激损伤细胞自噬，起到保护血管内皮的作用。
与上述结果相反的是，某些中药成分可通过抑制自噬的过表达，起到保护心血管的作用。Han等[25]发现丹酚酸B可以抑制饥饿心肌细胞的自噬，发挥保护作用，人参皂苷Rg1可以抑制由I/R所带来的自噬升高，这一过程是通过抑制AMPKα的活化、激活mTOR，减少LC3-Ⅱ和Beclin1实现的。与此结论相似的是，李龙飞等[26]发现人参皂苷Rb1可以通过阻止自噬相关结构的增加抑制细胞自噬，Mao等[27]发现丹参素通过激活mTOR信号通路抑制缺血/再灌注损伤诱发的自噬，减少细胞凋亡。Huang等[28]认为黄连素通过抑制SIRT1、BNIP3、Beclin-1等蛋白的表达，抑制自噬。
3.2 中药方剂对心血管系统自噬的调控
参元丹由党参、黄芪、土元、玄参、丹参、水蛭等药物组成。张蕾等[29]发现参元丹含药血清对缺氧/复氧细胞自噬具有抑制作用，这种抑制作用可以在心肌缺血较长时间时仍然存在，产生这种作用的机制可能是通过抑制PI3K、Belcin-1、Caspase-3基因达到的[30]。
痰瘀同治方由清半夏、瓜蒌、薤白、赤芍、黄连等药物组成。唐丹丽等[31]使用痰瘀同治方对心肌I/R模型大鼠进行灌胃处理，发现其可抑制再灌注损伤后Beclin-1、NF-κB的mRNA、Bax蛋白，减少心肌细胞凋亡，并促进Bcl-2表达抑制Beclin-1激活、抑制自噬而起到保护心肌细胞的作用。
4 结语与展望
自噬与多种心血管疾病的发生发展密切相关，调节自噬是治疗心血管疾病的新靶点，自噬被认为是双刃剑，不足及过度皆可以诱发心血管疾病。加强中医药领域的自噬研究、充分利用中药双向调节的优势对治疗心血管疾病具有重要意义。然而仍有诸多需要解决的问题：①各种疾病中、疾病不同阶段自噬水平的变化趋势尚存在争议；②自噬与中医证型的关系尚不明确，中药影响自噬的作用机制仍需深入挖掘；③目前中医调控心血管疾病自噬的研究大多停留在实验阶段，通过调节自噬水平治疗疾病的方法仍需更精确的研究支持。在日后的研究中，我们应着眼于微观机制，基于现有的实验结论，结合中医药理论，开展中医病因病机研究，积极寻找可利用于临床、便于检测的自噬标志物，以期将中医药调节心血管系统自噬应用于临床。
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