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摘要：目的 探讨在治疗百草枯中毒中使用大剂量甲基强的松龙并环磷酰胺的临床效果。方法 选取在2009年6月～2014年9月在我院结束治疗的55例百草枯中毒者，分为常规治疗组（对照组）和大剂量甲基强的松龙并环磷酰胺治疗组（观察组），两组均给予常规治疗，即洗胃、导泄、吸附和血液灌流；观察组再次基础上采用大剂量甲基强的松龙并环磷酰胺进行治疗，比较两组患者的死亡率、存活时间。结果 死亡率方面观察组和对照组无显著差异，P>0.05；但观察组患者在存活时间上显著高于对照组，P<0.05。 结论 大剂量甲基强的松龙联合环磷酰胺可以显著提高百草枯中毒患者的存活时间，并能有效改善患者的脏器功能，为后续肺移植等治疗奠定了良好基础。
关键词：甲基强的松龙；环磷酰胺；百草枯中毒；临床研究
百草枯（paraquat，PQ），即克芜踪，化学名为1，1-二甲基-4，4-联吡啶阳离子盐，是一种联吡啶类除草剂，一般制成二氯化物，或二硫酸甲酯。纯品为白色结晶，主要剂型为20%水溶液。在酸性及中性溶液中稳定，遇碱水解，对金属有腐蚀性。PQ作为除草剂用于农业，由于它对周围环境无害，因而迅速被各国推广使用，但在使用的过程中一旦发生误服或自杀性口服等情况，又会导致极高病死率，为医疗工作者提出了较为巨大的挑战。随着百草枯的广泛应用，中毒发病率呈逐年上升趋势。因百草枯口服致死量极小，仅40mg/kg（相当于20%百草枯原液5～15ml），又无特效解毒药和有效治疗手段，因此口服百草枯中毒患者的病死率极高[1]。本研究通过大剂量甲基强的松龙联合环磷酰胺治疗百草枯中毒，以期为临床提供参考依据。
1资料与方法
1.1一般资料 选取2009年6月～2014年9月在我院接受治疗的55例百草枯中毒患者，其中男性26例、女性29例，年龄14～58岁，平均为（31.7±14.7）岁，服毒量约30～220ml，平均（125.7±38.5）ml，服毒后治疗和住院时间为3～12h，平均为（6.9±4.1）h，55例患者首先均表现为消化道症状，之后出现多种器官的功能损伤。将这55例患者分为常规治疗组（对照组）和大剂量甲基强的松龙并环磷酰胺治疗组（观察组），各29例和26例，两组在年龄、性别、服毒量、治疗时间和症状等方面没有显著性差异（P>0.05），具有可比性，两组患者临床资料比较见表1。
1.2方法 常规治疗组：首先对患者进行清水洗胃，再向患者胃部灌入含有30%活性炭的甘露醇溶液，以帮助吸附患者胃部的百草枯，促进排泄；洗胃操作后即刻进行血液灌洗对患者已经吸收的百草枯进行清除；使用还原性维生素清除百草枯在体内反应产生的大量氧自由基，如VC、VB、VE；向患者注射复方丹参注射液和冬茛菪碱注射液用以保护患者脏器和功能；每天给予10～20mg地塞米松用以防止肺纤维化；同时加强对患者的支持治疗。 观察组：在常规治疗组治疗的基础上，早期采用1g甲基强的松龙加入250ml5%葡萄糖生理盐水溶液，15ml/kg环磷酰胺加入200ml5%葡萄糖生理盐水溶液，分别静滴2h，环磷酰胺注射液连续使用2d，甲基强的松龙注射液连续使用3d。
1.3观察项目 治疗过程中和结束后统计患者死亡率、存活率、存活时间等项目，并记录死亡患者的死亡原因。
1.4统计分析 采用SPSS 19.0进行本次研究中的数据处理及分析，计量资料使用t检验的方法，计数资料采用？字2检验，P<0.05表示数据之间的差异具有统计学意义。
2结果
经过治疗及观察，大剂量甲基强的松龙并环磷酰胺治疗组（观察组）死亡15例，死亡率为57.7%，死者存活时间29～68d，平均存活（49.7±10.8）d；常规治疗组（对照组）死亡20例，死亡率69.0%，死者存活时间15～36d，平均存活（27.8±8.9）d。两组比较，死亡率方面观察组和对照组无显著差异（P>0.05）；但观察组患者在存活时间上显著高于对照组（P<0.05），这说明大剂量甲基强的松龙并环磷酰胺治疗方法可明显提高百草枯中毒患者的生存时间。死亡原因方面，观察组和对照组死亡患者均是由于肺纤维化导致的严重低氧血症，呼吸窘迫和呼吸衰竭。见表2。
3讨论
百草枯进入机体后，可迅速被肺组织主动摄取，从而在肺组织中蓄积，其浓度高于血浆浓度10～90倍以上，从而引起一系列临床症状。轻度百草枯中毒可仅表现为消化道症状，死亡率也较低；中重度百草枯中毒除表现为消化道症状外，还表现为肺损伤，主要为低氧血症、肺纤维化，死亡率可高达50%以上；暴发型中毒者，可在短时间内发生多脏器功能衰竭，患者在数天内死亡[2]。百草枯中毒机制尚不明确，主要有氧自由基学说[3]。目前临床多认为PQ为一种电子受体，其可以在细胞中的氧化还原中产生反应，并生成较多的活性自由基，导致细胞膜脂质过氧化等情况的发生，并会造成组织细胞的氧化性的损伤。同时，PQ还会对磷酸戊糖的途径产生激活的作用，对肺部脂肪酸形成剂量依赖等情况。
此外，PQ导致NADPH大量消耗，NADPH迅速减少，使组织内许多需NADPH参与的生化反应无法进行，另外，百草枯还可造成线粒体损伤，引起机体损害。
近年来，关于肺纤维化细胞因子网络概念日益成为热点，大量研究表现，百草枯中毒可致体内细胞因子、炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-10等明显增高，而抗氧化因子如SOD呈下降趋势，从而促进肺纤维化发生与发展[4]。
肺是PQ作用的主要靶器官。针对PQ所致的肺纤维化国外研究者尝试了包括动物试验在内的许多治疗方法包括：维生素（B、C）、心得安、超氧化物歧化酶、一氧化氮等，这些药物可以有效地改善患者的肺部纤维化情况，并减少病死率，但是均不是有效的治疗手段，其治疗效果没有获得肯定。目前我国学者使用还原性谷胱甘肽、茶多酚等药物对患者进行治疗，减少PQ中毒所引起的肺部的纤维化情况，所取得的效果较好，但是临床实验较少，缺乏大量实证。而我国学者通过对大样本的临床实验证实，使用糖皮质激素与环磷酰胺相结合，可以有效地改善患者的肺部纤维化情况，促进细胞膜的稳定，预防肺部纤维化等情况的发生[5]。
迟翔宇等研究发现环孢霉素A可抑制肺组织中的纤维连接蛋白治疗肺纤维化[6]。患者死亡率仍无显著降低，死亡率仍高达50%以上。另外，随着血液净化的开展，血液灌流（HP）或/和血液透析（HD）被广泛用于PQ中毒患者的体内毒物清除，但由于PQ的血浆浓度高峰在2h以内，自身代谢非常快，临床开展HP/HD往往在中毒后4h以上，HP和HD对PQ中毒引起的细胞因子、炎性因子及氧自由基等无清除作用等原因，因此临床疗效并不满意。
连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）是指所有连续、缓慢清除水分等的治疗方式的总称。CVVH具有很强的滤过、对流、吸附等作用，其血滤器的截留分子质量为50kD，可用于清除中、小分子物质，且大量研究显示CVVH通过对流和吸附机制及使用高通透膜能有效清除大分子炎性介质、细胞因子，稳定细胞膜和肺泡膜，减轻肺水肿，同时由于CVVH治疗自身特点，可纠正难治酸中毒及电解质紊乱，从而限制了SIRS向MODS的发展，已在中毒急救中发挥了广泛作用[7]。
本研究结果表明，观察组患者在死亡率、存活时间等方面均优于常规治疗组（P<0.05）。虽然两组治疗后患者死亡率没有明显差异（P>0.05），但临床中也发现死亡均是由于肺纤维化导致的，观察组存活患者的脏器结构和功能的完整程度明显好于对照组。而存活时间的生存期的延长，则为后续肺移植等治疗提供了良好的基础。因此，大剂量甲基强的松龙联合环磷酰胺治疗百草枯中毒可以在临床上进行应用和推广。
参考文献：
[1]鲁晓霞，何跃忠，赵建，张锡刚.百草枯中毒的药物治疗研究进展[J].军事医学科学院院刊，2009，33（1）：95-97.
[2]余方宇，卢中秋.百草枯中毒机制及治疗研究进展[J].临床急诊杂志，2006，7（4）：208-212.
[3]Lugo-VallinN，Pascuzzo-LimaC，et al.Prolonged survival after experimental paraquat intoxication： role of alternative antioxidants[J].Vet-Hum-Toxicol，2002，44（1）：40-41.
[4]Ariyama J，Shimada H，et al.Propofol improves recovery from paraquat acute toxicity in vitro and in vivo[J].Intensive Care Med，2000，26（7）：981-987.
[5]Dinis-Oliveira，R.J.Remiao，R，Duarte，J.A.Sanchez-Navarro，A，et al.P-glycoprotein induction：An antidotal pathway for paraquat-induced lung toxicity[J].Free Radical Biol Med，2006，41（8）：1213-1224.
[6]迟翔宇，等.环孢霉素A对大鼠肺纤维化的治疗作用[J].山东医科大学学报，2001，39（2）：121-123.
[7]宁军.免疫吸附联合小剂量环磷酰胺和糖皮质激素治疗重症系统性红斑狼疮的临床疗效观察[J].中国全科医学，2012，15（5）：1754.
编辑/许言