[摘要] 糖尿病患者的高糖、高脂状态可直接影响心血管系统，引起心血管并发症，且目前的治疗方法不能完全防止血管并发症的发生，严重危害患者的生命健康。近年来，随着对胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）越来越深入的研究，部分药物应用于临床，研究者们发现GLP-1不仅具有降糖作用，还可以减轻体重、改善血脂，达到直接或间接的心血管保护效应。目前GLP-1对心血管的效应愈来愈受到学者们的关注，本文对GLP-1的心血管保护效应从直接作用，间接作用，及临床应用方面进行综述。
[关键词] 胰高血糖素样肽-1；血管内皮细胞；糖尿病；心血管系统
[中图分类号] R977[文献标识码]Ａ [文章编号]1673-7210（2011）07（c）-005-03
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰素，主要由远端小肠和结肠内的L细胞，在食物的刺激下分泌。GLP-1与受体结合后，信号通过腺苷酸环化酶和蛋白激酶A进行传递，发挥多种生物学效应，例如：促进胰岛素分泌、保护胰岛功能、减肥、改善血管内皮功能等。GLP-1受体不仅在胰岛的α和β细胞上表达，还广泛表达于胃小凹、小肠黏膜、心、肺及中枢神经系统等[1]。
人们最早发现的GLP-1生物学效应是其促进胰腺的胰岛素分泌，且呈葡萄糖浓度依赖性。正常人进食后，GLP-1分泌增加，迅速刺激胰岛素分泌，有效降低血糖，当血糖恢复正常时，GLP-1就不再刺激胰岛素分泌。这种葡萄糖浓度依赖性是GLP-1类似物在治疗2型糖尿病方面，不增加低血糖发生率的原因之一[2]。随着研究的深入，研究者们发现GLP-1不仅可以促进胰岛素分泌，同时还可以作用于胰岛α细胞，在高血糖时抑制胰高血糖素分泌的作用[3]，这种抑制作用也呈葡萄糖浓度依赖性。当血糖浓度下降至正常水平时，GLP-1抑制胰高血糖素分泌的作用也减弱。近年还证实GLP-1可以通过激活蛋白激酶B（PKB），抑制糖毒性诱导的β细胞凋亡，促进β细胞增殖分化[4]。
GLP-1在肝脏、骨骼肌和脂肪组织中的作用主要是合成代谢。大量研究证实，GLP-1可以抑制肝糖原的输出和促进外周组织对葡萄糖的利用，而且不依赖胰岛素和胰高血糖素的分泌[5]。除了以上的降血糖作用外，GLP-1还对心血管有益处，包括舒张血管、降压以及内皮细胞保护功能等。
1 GLP-1的心血管保护机制
糖尿病血管并发症是糖尿病致死的主要原因[6]，研究发现GLP-1对心血管的保护效应是通过间接和直接作用改善心血管功能的。
1.1 GLP-1对心血管的间接作用
1.1.1 减轻体重超重和肥胖是2型糖尿病心血管事件的重要危险因素，GLP-1作为一种厌食信号肽，可以通过对胃肠道和中枢神经系统的调节达到减少摄食，减轻体重，间接提供心血管益处。一方面，食物进入肠腔后，刺激肠道的L细胞，引起GLP-1的释放，GLP-1参与所谓的“回肠制动”效应，减慢胃蠕动和减缓食物向具有吸收功能的小肠节段运动。另一方面，GLP-1受体在下丘脑外侧核、背内侧核和腹内侧核都有表达，而这些区域是人体的进食调节中枢，因此，GLP-1与其受体结合，可能发挥介导食欲下降的作用。一些研究人员将GLP-1直接注射入啮齿类动物的背内侧核和室旁核以及下丘脑两侧区域，可以使空腹状态的动物进食量减少，其减少的程度则与使用药物的剂量有关[7]。Zander等[8]研究显示，2型糖尿病患者接受GLP-1治疗6周后，除了可以明显改善血糖水平以外，体重平均减轻约1.9 kg，这可能是胃肠道和中枢神经双重调节的结果。一项对胃旁路术后患者的研究发现，术后空腹或进食后血GLP-1的水平较术前显著升高，患者的食欲明显下降，因此推断这类患者食欲的下降可能与GLP-1有关。由于GLP-1对胃蠕动的抑制作用要依靠完整的迷走神经，当支配胃的迷走神经被切断后，这种抑制作用将显著减低[9]。因此，胃旁路术患者中，血GLP-1水平的升高不仅通过胃动力的变化而抑制食欲，而且与GLP-1作用于中枢神经系统调节食欲有关，也就是通过胃肠道和中枢神经双相调节食物的摄取。
1.1.2 降低血糖现已证实，高血糖可以诱导血管内皮细胞凋亡，影响血管内皮功能[10]。长期的高血糖可以诱导线粒体产生过多的超氧阴离子，从而促进或激活糖氧化、脂肪氧化、体内糖基化蛋白质的氧化等，这些物质都可以导致机体氧自由基的生成增多，而氧自由基可以与一氧化氮（NO）反应，使NO灭活，影响血管内皮舒张功能。同时，高血糖可以使二脂酰甘油升高，抑制NO合成酶的活性，使NO的合成减少，并能抑制由NO介导的环磷鸟苷生成，而引起血管舒缩功能的改变。于是，血糖控制是否良好，可以直接影响血管内皮的舒张功能和分泌功能。一项人体模型体外实验证实[11]，GLP-1类似物能抑制高血糖诱导的1型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达。因此，GLP-1对血糖的直接调节作用可以改善血管内皮功能。
1.1.3 降血脂及改善胰岛素抵抗2型糖尿病患者往往伴有脂代谢紊乱及胰岛素抵抗，主要表现为三酯甘油（TG）和低密度脂蛋白（LDL）增高、高密度脂蛋白（HDL）降低以及高胰岛素血症。LDL可以抑制NO合成酶产生NO，产生过氧化自由基，导致NO失活，使血管舒缩功能受损，而HDL的降低对患者冠状动脉的保护作用下降。Viswanathan 等[12]证实，患者使用GLP-1类似物后，三酯甘油可以降低达26%，C反应蛋白降低达34%[12]，即GLP-1可以改善脂代谢紊乱。在胰岛素抵抗的状态下，高浓度胰岛素使脂肪细胞膜上受体敏感性下降，游离脂肪酸增多，NO合成减少，导致血管内皮功能障碍[13]。研究发现，肌肉和脂肪组织存在GLP-1受体，给2型糖尿病患者或切除胰腺的犬皮下注射GLP-1，可以明显提高其胰岛素的敏感性。在肿瘤坏死因子α诱导的胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞模型中，GLP-1可通过促进胰岛素介导的葡萄糖摄取来改善胰岛素抵抗，磷酸化胰岛素受体β、胰岛素受体底物和糖原合酶激酶3β等因子可能参与其中[14]。因此，GLP-1可以通过改善脂代谢紊乱和胰岛素抵抗，合成NO增加，间接改善血管舒缩功能。
1.2 GLP-1对心血管的直接作用
1.2.1改善内皮细胞功能GLP-1不仅可以通过作用于心血管的相关危险因素间接改善内皮细胞功能，还能直接作用于内皮细胞改善内皮细胞功能。血管内皮细胞损伤及功能异常是糖尿病大血管病变的重要因素之一，并且与胰岛素抵抗和高血糖关系密切[15]。高血糖生成的糖基化终产物（AGEs）、高胰岛素血症、高脂血症、脂质过氧化等均可以导致内皮细胞损伤，这种损伤会启动或加速血管病变。因此，2型糖尿病患者，在长期高血糖和（或）高胰岛素血症的环境下，体内NO活性降低、糖基化终产物增多、血黏度增加，引起血管内皮功能异常，最终会导致血栓形成。GLP-1可以活化腺苷酸激酶脂肪酸活化酶（AKT）[16]，通过AKT刺激内皮细胞的NO合成酶，减少氧化应激，直接改善异常的血管内皮功能。Nystrom等[17]已经证实，冠状动脉的内皮细胞有GLP-1受体的表达，在患有冠状动脉疾病的2型糖尿病患者中，使用GLP-1可以使内皮功能障碍得到改善。
1.2.2 抗内皮细胞凋亡磷酸肌醇激酶3（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）途径可以诱导抗细胞凋亡的信号途径。PI3K通路的激活可以引起细胞增殖、迁移、存活及血管生成。目前已经证实GLP-1可以通过PI3K信号途径抗细胞凋亡[18]，因此GLP-1对内皮细胞的凋亡可能有直接抑制作用。
2 GLP-1对心血管效应的临床研究
目前公认的GLP-1对心血管的直接效应主要包括：提高心肌正性肌力、促进心肌葡萄糖摄取、降低缺血再灌注损伤以及舒张血管等。在心肌缺血的动物模型中，GLP-1通过GLP-1受体通路对心肌起保护作用，包括依赖cAMP信号通路，PI3K和MAPK诱导的抗细胞凋亡信号通路[19]。GLP-1可以通过PI3K和MAPK途径诱导抗细胞凋亡的信号途径。因此，研究者们认为GLP-1对心肌梗死后和左心功能障碍有显著的改善。Sonne等[20]研究表明，GLP-1受体激动剂能有效减小梗死面积，而这种作用能被GLP-1受体抑制剂消除，相反，GLP-1（9-36）对减少梗死面积无益，但和GLP-1受体激动剂一样，对心肌细胞有相似的变力作用。
人们对10例心肌梗死后血管成形术患者应用GLP-1时发现，术后使用GLP-1持续静脉输注72 h，可提高左心室射血分数和局部室壁运动，院内死亡率比对照组明显降低，住院时间也较对照组减少[21]。Thrainsdottir等[22]实验证实，GLP-1可改善慢性充血性心力衰竭患者的心脏功能。Ban等[23]也证实，在野生型大鼠中，GLP-1还可以与其受体结合诱导变力作用，改善心肌细胞葡萄糖摄取和左室舒张压，改善心肌细胞缺血再灌注损伤后的心脏功能和肌细胞活力。相反，GLP-1的代谢产物却没有变力作用，只能通过GLP-1非受体依赖途径，如NO/cGMP依赖途径，诱导适当的葡萄糖摄取和一定的心脏功能和血管舒张功能的恢复。
在多项GLP-1类似物应用的观察中，人们发现使用GLP-1类似物，可以降低糖尿病个体的血压2.50~6.58 mm Hg不等[24-25]，于是有学说提出GLP-1有直接舒张血管的功能。Ozyazgan等[26]发现，对糖尿病大鼠经腹腔分别注射GLP-1和exendin-4，可以使损坏的血管张力得到改善。Thomas等[27]研究发现，GLP-1具有舒张大鼠股动脉环的作用，这可能与GLP-1直接扩张血管的作用有关，而与内皮细胞释放的NO等因子和内皮细胞无直接依赖作用。因此，GLP-1对血管的舒张作用是直接的扩血管作用，还是通过内皮细胞的作用，或是两者兼而有之，现在还无法定论。
3 总结
目前研究者们普遍认为，GLP-1的心血管保护效应是综合作用的结果，它不仅可以通过改善心血管系统的相关危险因素，如降糖、调脂、减重、抑制食欲等，还能直接作用于内皮细胞，发挥保护效应。虽然GLP-1类似物已经开始临床应用，但是其对心血管系统发挥保护效应的具体机制现在还未完全明确，学者们也正积极致力于这方面的研究，只有在了解了GLP-1对心血管系统发挥保护效应的机制，才能更好地指导合理应用GLP-1相关药物，使糖尿病患者的心血管获得全面益处，为减少糖尿病血管并发症提供可能。
[参考文献]
[1]Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion indiabetic and nondiabetic humans [J]. Am J Physiol Endorcrinol Metab,2004,287(2):199-206.
[2]Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea [J]. Diabetes Care,2005,28(5):1083-1091.
[3]Michael N, Anders F, Kjeld H, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin in type 2 diabetes:the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study [J]. Diabetes Care,2009,32(1):84-90.
[4]Li L, ElKholy W, Rhodes CJ, et al. Glucagon-like peptide-1 protects beta cells from cytokine-induced apoptosis and necrosis: role of protein kinase B [J]. Diabetologia,2005,48(7):1339-1349.
[5]Dardevet D, Moore MC, Neal D, et al. Insulin-independent effects of GLP-1on canine liver glucose metabolism:duration of infusion and involvement of hepatoportal region [J]. Am J Physiol Endocrino Metab,2004,287(1):75-81.
[6]Bouraoui H, Trimeche B, Ernez Hajri S, et al. Impact of diabetes on mortality after myocardial infarction [J]. Ann Cardiol Angeiol: Paris,2005,54(2):55-59.
[7]Schick RR, Zimmermann JP, Vorm Walde T, et al. Glucagon like peptide 1(7-36)-amide acts at lateral and medial hypothalamic sites to suppress feeding in rats [J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2003,284(1):1427-1435.
[8]Zander M, Madsbad S, Madsen JL, et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study [J]. Lancet,2002,359(1):824-830.
[9]Wettergren A, Wojdemann M, Meisner S, et al. The inhaibitory effect of glucagon-like peptide-1(GLP-1)7-36 amide on gastric acid secretion in humans depends on an intact vagal innervations [J]. Gut,1997,40:597-601.
[10]黄雌友,文格波,曹仁贤,等.葡萄糖诱导人血管内皮细胞凋亡及其对表达的影响[J].中国糖尿病杂志,2003,163(1):193-197.
[11]Simpson RW, Knudsen LB, Liu HB, et al. Liraglutide inhibits hyperglycemia induced PAI-1 expression in vascular endothelial cells(Abstract 503-P) [J]. Diabetes,2008,57(1):150.
[12]Viswanathan P, Chaudhuri A, Bhatia R, et al. Exenatide therapy in obese patients with type 2 diabetes mellitus treated with insulin [J]. Endocr Pract,2007,13(1):444-450.
[13]余叶蓉,朱锦舒,吴永刚,等.血游离脂肪酸水平对SD大鼠主动脉舒张功能的影响[J].中华内分泌代谢杂志,2002,18(1):13-15.
[14]Gao H, Wang X, Zhang Z, et al. GLP-1 amplifies insulin signaling by upregulation of IR-beta,IRS-1 and Glut4 in 3T3-L1 adipocytes[J]. Endocrine,2007,32(1):90-95.
[15]Caballero AE. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance:a road to diabetes and heart disease [J]. Obes Res,2003,11(1):1278-1289.
[16]Widenmaier Scott B, Sampaio Arthur V, Underhill T Michael, et al. Noncanonical Activation of Akt/Protein Kinase B in β-cells by the Incretin Hormone Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide [J]. J Biol Chem,2009,284(1):1076-1084.
[17]Nystrom T, Gutniak MK, Zhang Q, et al. Effects of glucagon-like peptide -1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab,2004,287(6):1209-1215.
[18]Kimura R, Okouchi M, Fujioka H, et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) protects against methylglyoxal-induced PC12 cell apoptosis through the PI3K/Akt/mTOR/GCLc/redox signaling pathway [J].Neuroscience,2009,162(4):1212-1219.
[19]Bose AK, Mocanu MM, Carr RD, et al. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury [J]. Diabetes,2005,54(1):146-151.
[20]Sonne DP, Engstrm T, Treiman M, et al. Protective effects of GLP-1 analogues exendin-4 and GLP-1 (9-36) Amide against ischemia-reperfusion injury in rat heart [J]. Regul Pept,2008,146(1):243-249.
[21]Nikolaidis L, Elahi D, Shen YT, et al. Active metabolite of GLP-1 mediates myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with dilated cardiomyopathy [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,289(6):2401-2408.
[22]Thrainsdottir I, Malmberg K, Olsson A, et al. Initial experience with GLP-1treatment on metabolic control and myocardial function in patients with type 2diabetes mellitus and heart failure [J]. Diab Vasc Dis Res,2004,1(1):40-43.
[23]Ban K, Noyan-Ashraf MH, Hoefer J, et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and independent pathways [J]. Circulation,2008,117(1):2340-2350.
[24]Marre M, Shaw J, Brandle M, et al. Liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU) [J]. Diabet Med,2009,26(1):268-278.
[25]Garber A, Hey R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3Mono): randomized, 52-week, phase Ⅲ, double-blind, parallel-treatment trial [J]. Lancet,2009,373(7):473-481.
[26]Ozyazgan S, Kutluata N, Afsar S, et al. Effect of glucagon-like peptide -1(7-36) and exendin-4 on the vascular reactivity in streptozotocin/incotinamide-induced diabetic rats [J]. Pharmacology,2005,74(3):119-126.
[27]Thomas N, Adrian TG, Ake S, et al. Glucagon-like peptide-1 relaxes rat conduit arteries via an endothelium-independent mechanism [J]. Regulatory Peptides,2005,125(1):173-177.
（收稿日期：2011-03-21）